AFR jako marker prognostyczny okresu hospitalizacji w raku przełyku

Czy AFR może przewidzieć okres hospitalizacji?

Badacze z Fujian Medical University Union Hospital wykazali, że przedoperacyjny stosunek albuminy do fibrynogenu (AFR) może stanowić wartościowy marker prognostyczny długości pobytu szpitalnego po resekcji u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC) po terapii neoadjuwantowej. Badanie opublikowane w Scientific Reports dostarcza nowych danych na temat użyteczności tego biomarkera w optymalizacji perioperacyjnego postępowania z pacjentami onkologicznymi.

Rak płaskonabłonkowy przełyku stanowi siódmy najczęstszy nowotwór złośliwy i szóstą przyczynę zgonów związanych z nowotworami na świecie. Chociaż ezofagektomia pozostaje podstawową metodą leczenia wczesnego stadium ESCC, przedłużona hospitalizacja pooperacyjna (LOS) niekorzystnie wpływa na rokowanie pacjentów i zwiększa koszty opieki zdrowotnej. Długość pobytu szpitalnego jest wskaźnikiem stanu zdrowia pacjenta w okresie okołooperacyjnym, a jej skrócenie może obniżyć wydatki na opiekę zdrowotną, zminimalizować ryzyko zakażeń szpitalnych i poprawić jakość życia pacjentów. Dlatego identyfikacja wiarygodnych przedoperacyjnych predyktorów LOS ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji zarządzania perioperacyjnego.

Niedożywienie, stan zapalny i zaburzenia krzepnięcia odgrywają kluczową rolę w kancerogenezie, progresji i przerzutowaniu nowotworów. Pacjenci wykazujący niedożywienie, nasilone odpowiedzi zapalne lub stany nadkrzepliwości często mają wydłużony czas leczenia, co może przedłużać LOS. Biomarkery takie jak albumina, fibrynogen i D-dimer zyskały znaczenie jako wskaźniki stanu odżywienia, zapalenia i aktywności krzepnięcia. Stosunek albuminy do fibrynogenu (AFR) oraz stosunek albuminy do D-dimeru (ADR) integrują parametry odżywcze, zapalne i krzepnięcia, potencjalnie oferując lepszą wartość predykcyjną dla LOS w porównaniu do pojedynczych biomarkerów.

Jak przeprowadzono badanie i jakie metody zastosowano?

W badaniu retrospektywnym analizowano dane 135 pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC, którzy przeszli całkowitą ezofagektomię po terapii neoadjuwantowej w latach 2013-2020. Pacjenci otrzymali 2-3 cykle paklitakselu (175 mg/m²) w połączeniu z cisplatyną (75 mg/m²) co 21 dni, a operacje przeprowadzono 4-6 tygodni po zakończeniu chemioterapii. Z badania wykluczono pacjentów z ciężkimi powikłaniami pooperacyjnymi (klasyfikacja Clavien-Dindo ≥ III) oraz tych, którzy wymagali pobytu na oddziale intensywnej terapii po operacji.

Wszystkie procedury minimalnie inwazyjne były wykonywane przez doświadczonych chirurgów torakalnych. Stosowano dwie główne techniki: minimalnie inwazyjną procedurę Ivor-Lewis (laparoskopowa mobilizacja żołądka + torakoskopowa dyssekcja przełyku + zespolenie wewnątrzklatkowe) oraz procedurę McKeown (torakoskopowa dyssekcja przełyku + laparoskopowa mobilizacja żołądka + zespolenie szyjne). Standaryzowane protokoły żywienia dojelitowego ściśle przestrzegały wytycznych ESPEN (Europejskie Towarzystwo Żywienia Klinicznego i Metabolizmu), z rozpoczęciem podawania preparatu Nutrison Fibre® w ciągu 24 godzin po operacji.

Decyzja o wypisie pooperacyjnym opierała się na ocenie lekarza nadzorującego i spełnieniu określonych kryteriów, w tym optymalnego ogólnego stanu zdrowia, przystosowania do płynów odżywczych, przywrócenia funkcji jelit, skutecznej kontroli bólu, normalnej temperatury ciała, braku dodatnich wyników badania klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz wyników laboratoryjnych w zakresie normy lub zbliżonych do niej.

Jakie wyniki uzyskano w analizach statystycznych?

Analiza krzywej ROC wykazała, że AFR posiadał najwyższą wartość AUC (0,761) spośród wszystkich analizowanych predyktorów, znacząco przewyższając wskaźnik albuminy do D-dimeru (ADR) z AUC 0,641 (test DeLonga: p = 0,045). Na podstawie analizy zidentyfikowano optymalną wartość graniczną AFR wynoszącą 10,34. Pacjentów podzielono następnie na dwie podgrupy: z wysokim AFR (>10,34) i niskim AFR (≤10,34).

Badacze przeprowadzili również analizy ROC zależne od czasu w wielu punktach czasowych. Wartości AUC pozostawały stabilne (np. 0,782 w 8 dniu, 0,784 w 11 dniu), wskazując na spójną wydajność predykcyjną AFR. Nieco niższa wartość AUC w 15 dniu (0,756) prawdopodobnie odzwierciedla mniejszą liczbę pacjentów z przedłużoną hospitalizacją.

Analiza przeżycia Kaplana-Meiera potwierdziła związek między wysokim AFR a skróconym LOS. Pacjenci z AFR >10,34 mieli znacząco krótszą medianę LOS w porównaniu do pacjentów z AFR ≤10,34 (8 vs 12 dni, p <0,001). Do 10. dnia mniej niż 15% pacjentów w grupie z wysokim AFR pozostawało hospitalizowanych, w porównaniu do ponad 50% w grupie z niskim AFR (test log-rank, p <0,001).

Analiza porównawcza ujawniła istotne różnice między grupami z wysokim i niskim AFR. Pacjenci w grupie z niskim AFR byli starsi (mediana wieku: 63 vs 58,5 lat, p = 0,029) i wykazywali wyższe liczby neutrofili, monocytów i płytek krwi, a także podwyższone poziomy fibrynogenu w porównaniu do grupy z wysokim AFR. Z kolei poziomy albuminy i sodu były znacząco wyższe w grupie z wysokim AFR (odpowiednio p <0,001 i p = 0,002).

W analizie wieloczynnikowej wysoki AFR (>10,34) był niezależnie związany ze skróconym LOS (HR = 2,213; 95% CI: 1,405-3,017; p <0,001). Podobnie, podwyższony cholesterol (>6,1 mmol/L) prognozował krótszy LOS (HR = 1,642; 95% CI: 1,127-2,538; p = 0,035). Z kolei starszy wiek (>60 lat; HR = 0,695; 95% CI: 0,485-0,994; p = 0,047) i wysokie poziomy globuliny (>35 g/L; HR = 0,358; 95% CI: 0,188-0,679; p = 0,002) były związane z przedłużonym LOS. Płeć żeńska była również związana z krótszym LOS (HR = 1,863; 95% CI: 1,141-3,042; p = 0,013).

Analizy podgrup wykazały, że niezależnie od wieku (≤60 lub >60 lat) czy poziomów globuliny (≤35 lub >35 g/L), wysoki AFR konsekwentnie prognozował krótszy LOS. U pacjentów w wieku ≤60 lat wysoki AFR był związany z medianą LOS wynoszącą 8 dni w porównaniu do 10 dni dla niskiego AFR (p = 0,00061). Podobnie, pacjenci z poziomami globuliny ≤35 g/L i wysokim AFR mieli znacząco krótszy LOS (8 vs 10 dni, p <0,0001).

Co istotne, AFR okazał się wiarygodnym predyktorem również u pacjentów z prawidłowymi przedoperacyjnymi poziomami albuminy (>40 g/L) i fibrynogenu (≤4,0 g/L). Nawet w tej kohorcie, wysoki AFR (>10,34) był związany z krótszą medianą LOS w porównaniu do niskiego AFR (odpowiednio 8 vs 11 dni, p = 0,0013 i p = 0,00055). Te wyniki dodatkowo potwierdzają AFR jako niezależny i wiarygodny predyktor pooperacyjnego powrotu do zdrowia.

Czy różne grupy pacjentów reagują inaczej?

Chociaż początkowo wykluczono pacjentów z ciężkimi powikłaniami pooperacyjnymi, analizy podgrup uwzględniające pacjentów wymagających opieki na OIT (n = 31, p = 0,015) oraz pacjentów z ciężkimi powikłaniami pooperacyjnymi (n = 23, p = 0,00083) wykazały, że AFR pozostawał statystycznie istotnym predyktorem LOS w obu grupach, co potwierdza jego skuteczność w różnych scenariuszach klinicznych.

Analiza podgrup ujawniła również, że pacjentki płci żeńskiej miały krótszy LOS. Potencjalne wyjaśnienia obejmują przeciwzapalne i wspomagające gojenie efekty estrogenu, a także różnice w odpowiedzi immunologicznej i rezerwach odżywczych związane z płcią.

Jaką rolę odgrywają biomarkery w procesie rehabilitacji?

Autorzy badania podkreślają, że albumina, kluczowe białko w organizmie człowieka, odgrywa wielopłaszczyznową rolę w procesach przeciwzapalnych, antyoksydacyjnych, przeciwkrzepliwych i przeciwpłytkowych, a także w utrzymaniu ciśnienia osmotycznego i przepuszczalności naczyń. Hipoalbuminemia, często wskazująca na ogólnoustrojowy stan zapalny, osłabia zdolność organizmu do reakcji na stres chirurgiczny, korelując z obniżoną jakością życia i krótszą przeżywalnością. Fibrynogen, krytyczny składnik szlaku hemostatycznego, odgrywa kluczową rolę w gojeniu ran, odpowiedzi na uszkodzenia tkanek i procesach zapalnych. Jednak podwyższone poziomy fibrynogenu, często związane z nadkrzepliwością i stanem prozapalnym, mogą utrudniać pooperacyjny powrót do zdrowia i przedłużać hospitalizację.

AFR odzwierciedla stan zapalny, odżywczy i krzepnięcia pacjenta, oferując potencjalnie lepszą ocenę prognostyczną pooperacyjnego powrotu do zdrowia w porównaniu do samej albuminy czy fibrynogenu. Podwyższone poziomy AFR wydają się odzwierciedlać silniejszy stan ogólnoustrojowy i zwiększoną zdolność do powrotu do zdrowia po stresie chirurgicznym.

Jakie ograniczenia i perspektywy wynikają z badań?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, który wprowadza potencjalne błędy systematyczne, takie jak niezmierzone czynniki zakłócające, w tym czas operacji i biegłość chirurga, które mogłyby wpływać na LOS. Ponadto, różnice w kryteriach wypisu między instytucjami mogą ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Przyszłe badania prospektywne powinny dążyć do walidacji tych wyników w większych, wieloośrodkowych kohortach i zbadać możliwość zastosowania AFR w prognozowaniu innych wyników pooperacyjnych, takich jak powikłania i śmiertelność. Innym ograniczeniem jest wykluczenie 54 pacjentów (22,3%) z poważnymi powikłaniami pooperacyjnymi. Chociaż to podejście zminimalizowało zmienność w LOS, mogło ograniczyć możliwość uogólnienia wyników na bardziej złożone scenariusze kliniczne.

AFR stanowi prosty, efektywny kosztowo i szeroko dostępny marker do stratyfikacji ryzyka u pacjentów z ESCC poddawanych ezofagektomii. Jego integracja z procedurami okołooperacyjnymi mogłaby pomóc w dostosowaniu interwencji, takich jak wzmocnione wsparcie żywieniowe lub modulacja stanu zapalnego, dla pacjentów wysokiego ryzyka. Identyfikując pacjentów z podwyższonym ryzykiem przedłużonej hospitalizacji, AFR może ułatwić alokację zasobów i poprawić wyniki chirurgiczne.

Podsumowując, badanie podkreśla potencjał przedoperacyjnego AFR jako markera predykcyjnego dla pooperacyjnego LOS u pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC po terapii neoadjuwantowej. AFR >10,34 konsekwentnie koreluje z krótszym LOS, co czyni go wartościowym narzędziem do optymalizacji postępowania okołooperacyjnego i poprawy wyników leczenia pacjentów.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 135 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku wykazało, że przedoperacyjny stosunek albuminy do fibrynogenu (AFR) jest wiarygodnym markerem prognostycznym długości pobytu szpitalnego. Wartość graniczna AFR wynosząca 10,34 okazała się kluczowa – pacjenci z wyższym AFR spędzali w szpitalu średnio 8 dni, podczas gdy ci z niższym AFR pozostawali hospitalizowani około 12 dni. AFR wykazał najwyższą wartość predykcyjną spośród wszystkich badanych biomarkerów, z wartością AUC 0,761. Marker ten zachowywał swoją skuteczność niezależnie od wieku pacjentów, poziomu globuliny czy występowania powikłań pooperacyjnych. Dodatkowymi czynnikami wpływającymi na długość hospitalizacji okazały się: wiek powyżej 60 lat, poziom cholesterolu, poziom globuliny oraz płeć pacjenta. Wyniki badania sugerują, że AFR może być cennym narzędziem w planowaniu opieki okołooperacyjnej i optymalizacji procesu leczenia pacjentów z rakiem przełyku.