FAR jako biomarker prognostyczny w ASCVD – wyniki badania NHANES

Czy ASCVD to globalne wyzwanie kardiologii?

Choroby układu krążenia (CVD) pozostają główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności na całym świecie, mimo znaczących postępów w strategiach leczenia i profilaktyki w ostatnich latach. Aż dwie trzecie tych zgonów przypisuje się miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej (ASCVD). Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia, w 2019 roku z powodu ASCVD zmarło 17,9 miliona osób, co stanowiło 32% wszystkich zgonów na świecie. Rosnąca śmiertelność w średnim i późnym wieku dorosłym wskazuje na ASCVD, co może skutkować ogólnopopulacyjnym spadkiem oczekiwanej długości życia. Jako przyczyna największej liczby zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych w krajach na całym świecie, ASCVD w Stanach Zjednoczonych stoi przed wieloma wyzwaniami związanymi ze starzeniem się populacji oraz ciągłym wzrostem występowania zaburzeń kardiometabolicznych, nadciśnienia, hiperlipidemii i cukrzycy, wynikających z czynników stylu życia i ryzyka społecznego, w tym palenia tytoniu. Dlatego kluczowe jest identyfikowanie, celowanie i monitorowanie pacjentów z chorobami układu krążenia na poziomie populacyjnym.

Ogólnoustrojowy stan zapalny naczyń odgrywa wiele nieprzystosowawczych procesów patofizjologicznych w progresji i destabilizacji miażdżycy. Jako przewlekły stan zapalny wywołany przez cholesterol, postęp miażdżycy może prowadzić do tworzenia się blaszek miażdżycowych, ich pękania i zakrzepicy. U wielu pacjentów ze stabilną ASCVD, progresja miażdżycy przypisywana jest podwyższonym poziomom markerów zapalnych naczyń. Stan zapalny może zwiększać ryzyko rozwoju ASCVD, niezależnie od profilu lipidowego. Leki przeciwzapalne, takie jak kolchicyna, kanakinumab i metotreksat, skutecznie zmniejszają ryzyko rozwoju ASCVD. Wcześniejsze badania sugerowały, że markery zapalne są wiarygodnymi biomarkerami prognostycznymi u pacjentów z chorobami układu krążenia i serca, a także z cukrzycą typu 2. “Obecność insulinooporności jest charakterystyczną cechą cukrzycy typu 2, prowadzącą nie tylko do hiperglikemii, ale także do stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia” – piszą autorzy badania. Ten stan zapalny wpływa na aterogenezę poprzez przyspieszenie tworzenia się komórek piankowatych i wchłaniania cholesterolu LDL, co ostatecznie wpływa na progresję chorób układu krążenia. Wysoki poziom glukozy na czczo i cukrzyca typu 2 są uznawane za główne czynniki ryzyka ASCVD. Dlatego połączenie ASCVD z cukrzycą może dodatkowo nasilać uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego i zwiększać prawdopodobieństwo zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca.

Obecna kliniczna ocena stanu zapalnego obejmuje liczbę i klasyfikację białych krwinek, wskaźnik OB oraz białko C-reaktywne. Stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR), definiowany jako stosunek fibrynogenu do albuminy, jest nowym wskaźnikiem zapalenia, który odzwierciedla stopień zapalenia u danej osoby i jest uważany za czynnik prognostyczny w chorobach naczyniowych. FAR oraz stosunek białka C-reaktywnego do albuminy stały się prognostycznymi biomarkerami immunologicznymi dla różnych chorób, takich jak guzy lite, białaczka, nadciśnienie, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i sepsa. Özdemir i współpracownicy wykazali, że FAR był skuteczniejszym predyktorem niż fibronektyna i albumina w diagnostyce nasilonego porannego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Jednak niewiele badań przeprowadzono na temat związku między FAR a śmiertelnością z wszystkich przyczyn u pacjentów z ASCVD. Dlatego to badanie zostało zaprojektowane w celu oceny wartości prognostycznej poziomów FAR u pacjentów z ASCVD, ze szczególnym uwzględnieniem analizy pacjentów z ASCVD z towarzyszącą cukrzycą w podgrupie. Czy ten nowy biomarker może rzeczywiście pomóc w lepszej stratyfikacji ryzyka i identyfikacji pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia?

Jak zostało przeprowadzone badanie NHANES?

W badaniu wykorzystano publicznie dostępne dane z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) z lat 1999-2002, przekrojowego, złożonego, wielostopniowego badania opracowanego i administrowanego przez National Center for Health Statistics amerykańskich Centers for Disease Control and Prevention, które umożliwiają reprezentatywne oszacowanie danych populacyjnych USA. Badanie NHANES wymagało pełnego przeglądu i zatwierdzenia etycznego przez Komisję Etyczną National Center for Health Statistics.

Do badania NHANES włączono 900 pacjentów powyżej 40 roku życia z ASCVD z lat 1999-2002. Po wykluczeniu 78 pacjentów z powodu braku danych dotyczących osocza fibrynogenu i albuminy w czasie obserwacji oraz 1 dodatkowego pacjenta, który został utracony z obserwacji, ostatecznie do badania włączono 821 uczestników z obserwacją śmiertelności do 31 grudnia 2019 roku.

FAR obliczano jako stosunek poziomu fibrynogenu w osoczu (g/L) do poziomu albuminy w surowicy (g/L). Cukrzyca była kategoryzowana jako cukrzyca typu I, cukrzyca typu II, wtórna cukrzyca seksualna i cukrzyca ciążowa. To badanie obejmowało głównie pacjentów z cukrzycą typu II. Cukrzyca była diagnozowana na podstawie następujących kryteriów diagnostycznych: (1) poziom hemoglobiny A1c (HbA1c) ≥ 6,5% (47,5 mmol/mol), lub (2) poziom glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥ 7,0 mmol/L, lub (3) losowy poziom glukozy we krwi ≥ 11,1 mmol/L, lub (4) poziom glukozy w osoczu w teście doustnej tolerancji glukozy po 2 godzinach ≥ 11,1 mmol/L, lub (5) stosowanie leków hipoglikemizujących, lub (6) samodzielnie zgłoszona diagnoza cukrzycy. ASCVD zdefiniowano jako obecność co najmniej jednej diagnozy choroby wieńcowej, dławicy piersiowej, zawału serca lub udaru mózgu.

Na podstawie optymalnej wartości krytycznej FAR (FAR = 0,092) uzyskanej z analizy funkcji ograniczonej splajnami sześciennymi, populację badaną podzielono na dwie grupy: grupę z wysokim FAR (FAR ≥ 0,092, FAR_H, N=411) i grupę z niskim FAR (FAR < 0,092, FAR_L, N=410). Grupy FAR_H i FAR_L zostały dalej podzielone na podgrupy w zależności od tego, czy mieli cukrzycę, i zostały podzielone na cztery grupy: (1) grupa FAR_L/non-DM; (2) grupa FAR_L/DM; (3) grupa FAR_H/non-DM; i (4) grupa FAR_H/DM.

Następujące szczegóły zostały samodzielnie ujawnione: wiek, płeć, pochodzenie etniczne, poziom wykształcenia, status palacza, spożycie alkoholu, cukrzyca, nadciśnienie, historia chorób układu krążenia oraz rodzinne historie chorób układu krążenia i cukrzycy. Po poście pacjentów przez ponad dziewięć godzin, pobrano krew żylną i przeanalizowano w laboratorium w celu określenia stężenia glukozy na czczo. Stężenia trójglicerydów (TG) i cholesterolu całkowitego (TC) określono za pomocą testów enzymatycznych. Podczas zbierania informacji z badania fizykalnego, zbierano również poziomy cholesterolu HDL i LDL oraz ciśnienie krwi uczestników. Gdy uczestnicy mieli wiele pomiarów ciśnienia krwi, brano średnią z wielu pomiarów.

Przez wyszukiwanie numerów ICD-10 I00-I078 dla każdej przyczyny zgonu wśród uczestników badania, osiągnięto jasną klasyfikację wszystkich przyczyn zgonu. Śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów z ASCVD była głównym wskaźnikiem wyników w naszym badaniu. Osoby w NHANES między 1999 a 2002 rokiem miały dane dotyczące obserwacji śmiertelności do 31 grudnia 2019 roku.

Przetwarzanie danych obliczano po ważeniu zgodnie z wytycznymi analizy i raportowania NHANES, biorąc pod uwagę złożone wielostopniowe próbkowanie probabilistyczne. Zmienne ciągłe oceniano za pomocą analizy wariancji i raportowano średnie i błędy standardowe tych zmiennych. Zmienne kategoryczne oceniano za pomocą testów chi-kwadrat i raportowano procenty zmiennych kategorycznych.

Do uzyskania najlepszego FAR wykorzystano analizę regresji ograniczonej splajnami sześciennymi. Przeżycie pacjentów oceniano za pomocą standardowych wykresów Kaplana-Meiera.

Ważone jednoczynnikowe i wieloczynnikowe modele proporcjonalnego ryzyka Coxa wykorzystano do oszacowania współczynników ryzyka (HR) i 95% przedziałów ufności (CI) dla śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów z ASCVD. Model 1 był projektem bazowym i nie dostosowywał żadnych czynników zakłócających. W Modelu 2 uwzględniono wpływ wieku, płci i rasy na wyniki. Model 3 opiera się na modelu 2, uwzględniając następujące czynniki zakłócające: wykształcenie, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, BMI, rodzinne choroby układu krążenia, rodzinną cukrzycę, nadciśnienie, hiperlipidemię i nowotwory. W tym badaniu przeprowadzono również analizę podgrup pacjentów z ASCVD w połączeniu z cukrzycą, aby ocenić znaczenie predykcyjne FAR dla śmiertelności z wszystkich przyczyn w populacji z lub bez ASCVD w połączeniu z cukrzycą.

Co mówią wyniki dotyczące grup FAR w badaniu?

Podstawowe charakterystyki dwóch grup zostały określone poprzez podzielenie osób według idealnej wartości krytycznej FAR. Uczestnicy w grupie FAR_H mieli tendencję do nadwagi (P < 0,001). Poziomy HbA1c, FPG i częstość występowania cukrzycy były wyższe w grupie FAR_H (wszystkie P < 0,001). Co więcej, inne podstawowe charakterystyki nie różniły się między dwiema grupami, co czyniło je porównywalnymi. Uczestnicy zostali dalej skategoryzowani przy użyciu FAR i tego, czy mieli cukrzycę (DM vs. nonDM). BMI, HbA1c, FPG, płeć, wykształcenie, rodzinna historia cukrzycy i DM różniły się między czterema grupami.

Istniało silne powiązanie między FAR a śmiertelnością z wszystkich przyczyn wśród uczestników. Na podstawie analizy przeżycia Kaplana-Meiera, istniała znacząca różnica między grupami FAR pod względem śmiertelności z wszystkich przyczyn dla wszystkich pacjentów oraz pacjentów z cukrzycą lub bez niej (P < 0,001). Podwyższone poziomy FAR zwiększały ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn o 55% u wszystkich pacjentów z ASCVD (HR = 1,55, 95% CI 1,14-2,10; P = 0,005) i o 91% u pacjentów z ASCVD z cukrzycą (HR = 1,91, 95% CI 1,21-3,02; P = 0,010). “Podwyższone poziomy FAR zwiększają ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn o 90% u pacjentów z ASCVD z cukrzycą po dostosowaniu do wszystkich współzmiennych” – zauważają badacze (HR = 1,90, 95% CI 1,22-3,00; P = 0,005).

Co istotne, śmiertelność z wszystkich przyczyn nie była znacząco wyższa w grupie FAR_H w porównaniu do grupy FAR_L w populacji bez cukrzycy (HR = 1,01, 95% CI 0,73-1,39; P = 0,960) i w populacji ogólnej (HR = 1,15, 95% CI 0,87-1,52; P = 0,340). FAR i śmiertelność nie były skorelowane, niezależnie od tego, czy zmienna moderująca znajdowała się w grupie bez cukrzycy. Ponadto, istniała znacząca interakcja między FAR a cukrzycą u pacjentów z ASCVD (P = 0,016). Dodatkowo, na podstawie wyników analiz w pełnej populacji ASCVD według poziomów FAR i obecności cukrzycy, krzywe Kaplana-Meiera ujawniły, że nie było znaczącej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn dla FAR_L/DM w porównaniu do FAR_L/Non-DM do 15 lat po diagnozie. Grupa FAR_H/DM miała znacząco niższy wskaźnik przeżycia niż pozostałe grupy z czterech grup opartych na FAR i DM.

Mediana okresu obserwacji w tym badaniu wynosiła 15,6 lat. Ograniczona analiza splajnami sześciennymi sugerowała, że związek między FAR a złym rokowaniem był liniowy u wszystkich pacjentów (P ogólne = 0,000; P dla nieliniowości = 0,111) i populacji bez cukrzycy (P ogólne = 0,000; P dla nieliniowości = 0,056), ale był nieliniowy w populacji z cukrzycą (P ogólne < 0,001; P dla nieliniowości = 0,016).

Jak mechanizmy zapalne wpływają na profil biomarkerów?

W tym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym kohorty NHANES z lat 1999-2002, zbadano związek między ASCVD a złym rokowaniem u pacjentów z różnymi poziomami krążącego stosunku fibrynogenu do albuminy (FAR). Pacjenci z ASCVD, którzy mieli wyższe poziomy FAR, ogólnie mieli gorsze wyniki pod względem długoterminowego rokowania, szczególnie u pacjentów z ASCVD w połączeniu z cukrzycą. “Wskaźnik przeżycia pacjentów z ASCVD w połączeniu z cukrzycą, którzy mieli wyższe poziomy FAR, był znacząco niższy niż w pozostałych trzech grupach” – podkreślają autorzy badania. Te wyniki silnie sugerowały, że cukrzyca ma wpływ na określenie wysokiego lub niskiego FAR dla długoterminowego rokowania, szczególnie dla grupy FAR_H.

Cukrzyca może synergistycznie współdziałać z odpowiedzią zapalną, wywołując efekt kaskadowego wzmocnienia, który ma zaostrzający wpływ na progresję i niestabilność blaszki miażdżycowej. W przeciwieństwie do tego, gdy poziomy FAR były niskie, pacjenci z ASCVD mieli lepsze rokowanie niż pacjenci z wysokimi poziomami FAR, a obecność lub brak współistniejącej cukrzycy miała mniejszy wpływ na śmiertelność z wszystkich przyczyn w ASCVD. Ponadto, złe rokowanie w grupie FAR_H/DM było związane z płcią i BMI. Nasze odkrycia sugerują, że pacjenci z ASCVD powinni być klasyfikowani według poziomów FAR, aby ułatwić bardziej dokładną ocenę predykcyjną.

Zarówno krążący fibrynogen, jak i albumina są reaktantami w ostrej fazie zapalenia. Kiedy występuje zapalenie, poziomy fibrynogenu drastycznie wzrastają, powodując agregację czerwonych krwinek i zwiększoną lepkość krwi. Jest to związane z lokalną aktywacją komórek śródbłonka, akumulacją płytek krwi i rekrutacją monocytów we krwi, co ostatecznie prowadzi do uszkodzenia ściany naczynia, dalszego promowania zapalenia i zwiększonego ryzyka miażdżycy. Fibrynogen jest jednym z niezależnych czynników ryzyka chorób układu krążenia.

Choroby układu krążenia, takie jak choroba wieńcowa, niewydolność serca, udar mózgu i nadciśnienie, są związane z tworzeniem gęstej sieci fibryny, która jest odporna na fibrynolizę. Gęste sieci fibryny są typowe dla pacjentów w ostrej fazie podczas epizodów zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego. W przeciwieństwie do tego, hipofibrynoliza jest trwałą cechą fibryny u pacjentów cierpiących na stabilną chorobę wieńcową. Podwyższone poziomy fibrynogenu prowadzą do zwiększonego ryzyka chorób układu krążenia i śmiertelności z wszystkich przyczyn, szczególnie w połączeniu z cukrzycą lub we wczesnych stadiach cukrzycy. Prospektywne badanie kohortowe oparte na społeczności w populacji azjatyckiej sugerowało, że fibrynogen może być potencjalnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Marlien i współpracownicy wykazali, że fibrynogen był nie tylko skorelowany z chorobami układu krążenia w przekroju, ale także silnie związany ze śmiertelnością z wszystkich przyczyn w obserwacji. Badanie Junxiu i współpracowników również wykazało, że wyższe poziomy fibrynogenu były związane z niższym przeżyciem u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Albumina, syntetyzowana przez ludzką wątrobę, utrzymuje stabilność ciśnienia osmotycznego koloidów osocza i jest nośnikiem transportującym wiele nierozpuszczalnych małych cząsteczek organicznych we krwi. Albumina jest białkiem ostrej fazy, które wykazuje działanie przeciwutleniające i przeciwpłytkowe in vitro. Odgrywa również kluczową rolę w pozakomórkowej obronie przeciwutleniającej przed chorobami układu krążenia i nadciśnieniem. Niskie poziomy albuminy są również uważane za niezależny predyktor obciążenia zakrzepowego u osób z ostrym zespołem wieńcowym. Potencjalny wpływ hipoalbuminemii w chorobach układu krążenia obejmuje głównie zdolności przeciwzapalne, przeciwutleniające, przeciwzakrzepowe i przeciwagregacyjne. Badanie bazy danych NHANES z lat 1999-2018 populacji z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc wykazało, że wysoka albumina była związana ze zmniejszoną śmiertelnością z wszystkich przyczyn i śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia u pacjentów. Metaanaliza ujawniła silny niezależny związek między niską albuminą w osoczu a chorobami układu krążenia, co można wytłumaczyć rolą albuminy w osoczu jako negatywnego reaktanta ostrej fazy.

Fibrynogen i albumina są obecne we krwi. W porównaniu do innych wskaźników zapalenia, stosunek tych dwóch pozwala na jednoczesne obserwowanie zmian w obu wskaźnikach. Przedstawia bardziej intuicyjny obraz specyfiki relacji między fibrynogenem a albuminą we krwi. Ponieważ fibryna i albumina korelują odpowiednio pozytywnie i negatywnie z odpowiedzią zapalną, ich stosunki są bardziej wrażliwe i mają silniejszą korelację z odpowiedzią zapalną niż inne wskaźniki.

Co więcej, FAR odpowiada na kaskadę koagulacji-fibrynolizy wewnątrznaczyniowej i stan krzepnięcia, i może lepiej przewidywać początek zapalenia i krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. FAR wykazano jako predyktor złego rokowania u pacjentów z cukrzycą ciążową, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca, udarem miażdżycowym dużych tętnic, a także innymi chorobami tętnic wieńcowych, rakiem piersi i rakiem trzustki. Mahmut i współpracownicy odkryli, że FAR był również silnym predyktorem podwyższonego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem. FAR był niezależnym predyktorem wolnego przepływu krwi wieńcowej. Stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR) jest znacząco związany z ciężkością i rokowaniem chorób układu krążenia.

FAR był pozytywnie skorelowany z HbA1c, FPG i innymi wskaźnikami metabolizmu glukozy. Wysokie poziomy FAR były związane z zaburzoną tolerancją glukozy. Zapalenie jest powszechną przyczyną chorób układu krążenia i cukrzycy, a przewlekłe zapalenie, takie jak cukrzyca, podnosi poziomy fibrynogenu, zwiększając prawdopodobieństwo niekorzystnych wyników u pacjentów z chorobą wieńcową. “Wykazano, że poziomy FAR u mężczyzn z cukrzycą typu 2 są niezależnie i silnie powiązane ze sztywnością tętnic, wczesną zmianą choroby układu krążenia” – podkreślają badacze. Jest to zgodne z wynikami obecnego badania, że pacjenci z ASCVD w grupie FAR_H/DM mieli zwiększoną śmiertelność z wszystkich przyczyn. Ponadto, badanie Peizhi i współpracowników dotyczące pacjentów z chorobą wieńcową poddawanych PCI wskazało, że grupa FAR-H/DM miała większe ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn i śmierci sercowej niż pozostałe trzy grupy. W naszym badaniu wskaźnik śmiertelności z wszystkich przyczyn pacjentów z ASCVD w grupie FAR_H/DM był znacznie wyższy niż w pozostałych trzech grupach, z interakcją między DM a FAR.

Jak interpretować wnioski i ograniczenia badania?

U pacjentów z ASCVD, szczególnie tych z cukrzycą, różne poziomy FAR są bezpośrednio związane z rokowaniem i przeżyciem pacjentów, a wynik można silnie przewidzieć według poziomu FAR. Ponadto, terapia przeciwzapalna może być skuteczna w poprawie rokowania pacjentów z ASCVD. W rezultacie, prawdopodobne ścieżki, przez które FAR wpływa na rokowanie ASCVD, a także ukierunkowane leczenie FAR, powinny być dalej badane.

Badanie to ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, FAR jest dynamicznie zmieniającym się testem, ale początkowy FAR użyty w tym badaniu nie odzwierciedla zmian FAR w okresie obserwacji. Jednocześnie FAR nie jest ciągłą zmienną dynamiczną, co utrudnia wykrywanie rozwoju zapalenia na poziomie indywidualnym poprzez zmiany w FAR. Po drugie, to retrospektywne badanie zostało przeprowadzone wśród Amerykanów, więc różnice etniczne mogą wpływać na użyteczność predykcyjną FAR w różnych populacjach. Potrzebne są dalsze badania, aby sprawdzić, czy wyniki mogą być uogólnione na inne populacje. Po trzecie, wykluczenie niektórych osób z powodu ograniczeń bazy danych i kryteriów włączenia-wyłączenia spowodowało nieuniknione obciążenie danych. Po czwarte, populacja badana miała ograniczoną liczbę przypadków, co ogranicza moc statystyczną dla szczegółowych analiz, a mała liczba przypadków w każdej grupie po pogrupowaniu na podstawie FAR i DM nie mogła być analizowana przez dalsze grupowanie na podstawie płci i wieku. Po piąte, zbadaliśmy tylko statystyczny związek między FAR a śmiertelnością, a podstawowe mechanizmy biologiczne wymagają dalszych badań eksperymentalnych.

Wyższy poziom FAR był niezależnie związany z 15-letnią śmiertelnością wśród pacjentów z ASCVD z cukrzycą. Połączenie FAR u pacjentów z ASCVD i cukrzycą może pomóc w stratyfikacji ryzyka i ocenie prognostycznej.

Podsumowanie

Badanie NHANES przeprowadzone w latach 1999-2002 na grupie 821 pacjentów z ASCVD wykazało istotną wartość prognostyczną stosunku fibrynogenu do albuminy (FAR) jako biomarkera zapalnego. Analiza danych pokazała, że podwyższone poziomy FAR zwiększają ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn o 55% u pacjentów z ASCVD, a w przypadku współwystępowania cukrzycy ryzyko to wzrasta do 91%. Pacjenci zostali podzieleni na grupy wysokiego (FAR_H) i niskiego (FAR_L) FAR, przy czym grupa FAR_H/DM (z cukrzycą) wykazywała znacząco niższy wskaźnik przeżycia. Mechanizm działania opiera się na wzajemnym oddziaływaniu fibrynogenu i albuminy jako markerów stanu zapalnego, gdzie fibrynogen koreluje pozytywnie, a albumina negatywnie z odpowiedzią zapalną. Badanie potwierdza, że FAR może być skutecznym narzędziem w stratyfikacji ryzyka i ocenie prognostycznej pacjentów z ASCVD, szczególnie w przypadku współwystępowania cukrzycy.