FAR jako predyktor krwotoku śródmózgowego u pacjentów hemodializowanych

Jak wskaźnik FAR prognozuje ryzyko ICH u pacjentów MHD?

W tym retrospektywnym badaniu analizowano wartość wskaźnika fibrynogen-albumina (FAR) jako predyktora ryzyka krwotoku śródmózgowego (ICH) u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie (MHD). Badanie objęło 536 pacjentów, których podzielono na grupę z ICH (n=207) i kontrolną bez ICH (n=329) w celu określenia związku między FAR a występowaniem ICH.

Badana populacja składała się z pacjentów w wieku ≥18 lat, poddawanych hemodializie przez okres dłuższy niż 3 miesiące. Wszyscy pacjenci przechodzili standardowe sesje hemodializy trzy razy w tygodniu, każda trwająca 4 godziny, z zastosowaniem niefrakcjonowanej heparyny jako głównego antykoagulantu (dawka początkowa: 50 IU/kg; dawka podtrzymująca: 1000 IU/godzinę). Dla pacjentów z przeciwwskazaniami do heparyny stosowano antykoagulację regionalną cytrynianową (RCA). Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością wątroby, ICH związanym z urazem mózgu, tętniakami, malformacjami naczyniowymi, chorobą moyamoya, nowotworami złośliwymi oraz osoby z historią stosowania antykoagulantów lub leków przeciwpłytkowych niezgodnie z zaleceniami medycznymi.

Zebrane dane obejmowały charakterystykę demograficzną, historię chorób (nadciśnienie, cukrzyca), parametry laboratoryjne (hemoglobina, liczba białych krwinek, płytek krwi, szerokość rozkładu objętości krwinek czerwonych (RDW), poziom glukozy na czczo, albumina, fibrynogen i inne). W grupie ICH pomiary te uzyskano po wystąpieniu ICH, ale przed rozpoczęciem konkretnych interwencji. W grupie bez ICH próbki krwi pobierano bezpośrednio przed środkową sesją hemodializy w tygodniu (tj. po 2-dniowej przerwie między dializami), aby standaryzować warunki metaboliczne i zminimalizować ostre efekty dializy na poziomy fibrynogenu i albuminy. FAR obliczano jako stosunek fibrynogenu (mg/dL) x 100% do albuminy (g/L). Analiza statystyczna obejmowała modele regresji logistycznej, analizę krzywych ROC oraz testy porównawcze DeLonga dla oceny wartości predykcyjnej biomarkerów.

Czy FAR jest niezależnym predyktorem udaru mózgu?

Wyniki badania wykazały, że pacjenci z grupy ICH mieli istotnie wyższe poziomy WBC, RDW, ALT, fibrynogenu i FAR, a także częściej występowało u nich nadciśnienie i cukrzyca w porównaniu do grupy kontrolnej. Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zidentyfikowała FAR (OR=1,07, 95% CI: 1,03-1,10), nadciśnienie (OR=2,98, 95% CI: 1,43-6,20), RDW (OR=1,08, 95% CI: 1,04-1,13) i fibrynogen (OR=1,13, 95% CI: 1,09-1,18) jako niezależne predyktory wystąpienia ICH.

Analiza w różnych modelach statystycznych konsekwentnie potwierdzała silny związek między podwyższonym FAR a zwiększonym ryzykiem ICH. W modelu 0, bez korekt, wysokie poziomy FAR były istotnie związane z wystąpieniem ICH (średni FAR, OR 9,62, 95% CI 4,37-21,18; wysoki FAR, OR 24,54, 95% CI 11,37-52,96). W modelu 1, po skorygowaniu o wiek i płeć, nadal obserwowano istotny związek między wysokimi poziomami FAR a ryzykiem ICH (średni FAR, OR 9,62, 95% CI 4,37-21,18; wysoki FAR, OR 24,66, 95% CI 11,42-53,23). W modelu 2, po dalszym skorygowaniu o czynniki zakłócające takie jak nadciśnienie i cukrzyca, nadal obserwowano istotną korelację między wyższymi poziomami FAR a ryzykiem ICH (średni FAR, OR 9,16, 95% CI 4,16-20,18; wysoki FAR, OR 24,05, 95% CI 11,14-51,95). W modelu 3, po skorygowaniu dodatkowo o FIB i RDW, wysokie wartości FAR (>11,1) nadal wykazywały silny związek z ICH (średni FAR, OR 6,55, 95% CI 2,87-14,92; wysoki FAR, OR 12,21, 95% CI 4,87-30,60).

Analiza krzywych ograniczonych kubicznych (RCS) wykazała nieliniową zależność między FAR a ryzykiem ICH (p dla nieliniowości=0,029), z wyraźnym wzrostem ryzyka powyżej wartości progowej FAR≈12. Analiza podgrup według wieku, płci, palenia, spożycia alkoholu, nadciśnienia, cukrzycy i BMI nie wykazała interakcji tych czynników z FAR, co sugeruje, że FAR jest niezależnym czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju ICH u pacjentów na MHD.

Analiza krzywych ROC wykazała, że FAR ma lepszą wartość predykcyjną (AUC=0,75) w porównaniu do fibrynogenu (AUC=0,67) i albuminy (AUC=0,49). Optymalna wartość odcięcia dla FAR ustalona została na poziomie 12,2, z czułością 0,73 i swoistością 0,60. Test DeLonga potwierdził statystycznie istotną wyższą dokładność diagnostyczną FAR w porównaniu zarówno do fibrynogenu (Z=2,15, p=0,032) jak i albuminy (Z=-7,72, p<0,001). Albumina wykazała znacząco niższą wartość predykcyjną niż fibrynogen (Z=-5,20, p<0,001).

Co mówią o ryzyku poszczególne biomarkery?

Fibrynogen, jako produkt końcowy kaskady koagulacji, szybko wzrasta w obecności urazu, infekcji lub stanu zapalnego, uczestnicząc zarówno w procesie koagulacji, jak i w reakcji zapalnej po ICH. Wysokie poziomy fibrynogenu zwiększają ryzyko udaru i prowadzą do wczesnego pogorszenia funkcji neurologicznych w pierwotnym zawale mózgu. W badaniu wielowymiarowa regresja logistyczna wykazała, że FIB jest samodzielnym czynnikiem ryzyka ICH (p<0,001), a na krzywej ROC AUC wynosi 0,67, co daje dobrą wartość predykcyjną dla wystąpienia ICH.

Albumina nie tylko odzwierciedla stan odżywienia, ale również uczestniczy w odpowiedzi zapalnej organizmu. Badania wykazały, że niskie stężenia albuminy są istotnie związane z gorszym rokowaniem u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Albumina może utrzymywać integralność bariery mózgowej, zmniejszać śmierć neuronów związaną ze stresem oksydacyjnym i poprawiać funkcje neurologiczne po ICH. Jednak w wielowymiarowym modelu logistycznym nie znaleziono istotnej ujemnej korelacji między ALB a złym rokowaniem. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że u pacjentów na MHD na wystąpienie krwotoku mózgowego wpływa wiele czynników, takich jak stosowanie antykoagulantów podczas dializy, co może zwiększać ryzyko krwawienia.

FAR, jako stosunek fibrynogenu do albuminy, jest nowym klinicznym markerem zapalnym zaproponowanym w ostatnich latach i został udowodniony jako pozytywnie skorelowany z mikrostanem zapalnym w wielu wcześniejszych badaniach. W porównaniu do tradycyjnych markerów zapalnych, takich jak CRP czy IL-6, które odzwierciedlają wyłącznie stan zapalny, FAR uchwytuje interakcję między ogólnoustrojowym zapaleniem a niedożywieniem, które są powszechne u pacjentów na MHD. Na przykład, Celebi i wsp. stwierdzili, że FAR jest silniejszym predyktorem ciężkości choroby wieńcowej niż CRP, ponieważ poziomy CRP mogą wahać się przy przejściowych infekcjach niezwiązanych z przewlekłą patologią naczyniową. Badacze znaleźli istotną dodatnią korelację między FAR a białkiem C-reaktywnym (r=0,527, p<0,001), potwierdzając, że FAR jest wskaźnikiem związanym ze stanem zapalnym.

Badanie Ruana wykazało, że wysoki FAR jest niezależnie związany ze zwiększonym ryzykiem konwersji krwotocznej (OR=5,027, 95% CI=2,309-10,942, p<0,001). FAR może pomóc lekarzom klinicystom w dokonaniu wstępnej oceny ryzyka transformacji krwotocznej u pacjentów z udarem. Wcześniejsze badania wykazały, że odpowiedź zapalna odgrywa ważną rolę w powiększaniu się guza. Może ona uszkadzać barierę krew-mózg, prowadząc do trwałego uszkodzenia przewodów wokół początkowego miejsca guza i opóźnionego czasu wyjścia, wpływając na funkcję krzepnięcia. Wcześniejsze badania wykazały, że wysoki FAR jest związany ze zwiększonym obrzękiem u pacjentów z ICH.

Wcześniejsze badania wykazały, że RDW jest związany z niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego, miażdżycą wieńcową, miażdżycą tętnic szyjnych i miażdżycą centralną. Niektóre badania wykazały, że RDW jest związany z ryzykiem miażdżycy tętnic szyjnych, a wczesne stadium miażdżycy tętnic szyjnych jest związane z ryzykiem umiarkowanej miażdżycy tętnic szyjnych. Badania wykazały, że RDW jest dodatnio skorelowany z incydentami sercowo-naczyniowymi u pacjentów MHD (r=0,439, p<0,05). Ponadto, wiele wyników badań sugeruje, że RDW jest jedynym czynnikiem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów MHD, a te dwa są dodatnio skorelowane.

Jakie wyzwania niosą badania nad ICH u pacjentów MHD?

Siła tego badania leży w walidacji, że FAR jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia ICH u pacjentów na MHD. Ponadto jest to pierwsze badanie badające wartość predykcyjną FAR dla ICH u pacjentów na MHD. Jednak badanie ma również pewne ograniczenia. Po pierwsze, ze względu na jego projekt jako jednoośrodkowe badanie przekrojowe z stosunkowo małą wielkością próby, wyniki nie mogą być wykorzystane do ustalenia związków przyczynowych, co może prowadzić do zmienności. Po drugie, produkt wapniowo-fosforanowy i poziomy fosforanu w surowicy, które są ściśle powiązane z wapnieniem naczyń u pacjentów dializowanych, nie zostały przeanalizowane z powodu niekompletnych danych retrospektywnych. To pominięcie może wpływać na możliwość uogólnienia predykcyjnej roli FAR w populacjach z zaawansowaną chorobą mineralną kości. Po trzecie, ponieważ było to badanie retrospektywne, dynamiczne pomiary (np. trendy HbA1c lub ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi) były niedostępne. Ponadto, badanie analizuje tylko wyjściowy FAR, a dynamiczne zmiany FAR podczas hospitalizacji są niedostępne. Wartości FAR w grupie ICH były mierzone po wystąpieniu ICH, co może odzwierciedlać ostre reakcje zapalne wywołane krwotokiem.

W przyszłych badaniach można dalej zwiększyć wielkość próby i przeprowadzić wieloośrodkowe badania prospektywne, aby głęboko zbadać długoterminową wartość aplikacyjną FAR w przewidywaniu ryzyka ICH u pacjentów MHD oraz dalej wyjaśnić konkretny mechanizm molekularny jego wpływu na rozwój ICH. Jednocześnie można zbadać skuteczność ukierunkowanych środków mających na celu zmniejszenie ryzyka ICH u pacjentów MHD.

Podsumowując, badanie potwierdza, że FAR służy jako niezależny predyktor ICH u pacjentów na MHD, ze znacznie podwyższonym ryzykiem ICH przy wartościach FAR przekraczających 12,2. W porównaniu do samego fibrynogenu lub albuminy, FAR wykazuje lepszą dokładność predykcyjną (AUC=0,75). Dodatkowo, nadciśnienie, RDW i fibrynogen zostały zidentyfikowane jako krytyczne czynniki ryzyka ICH. Wyniki sugerują, że FAR może służyć jako potencjalny biomarker do wczesnej identyfikacji pacjentów na MHD z wysokim ryzykiem, jednak jego użyteczność kliniczna wymaga walidacji w wieloośrodkowych badaniach prospektywnych łączących FAR z ustalonymi predyktorami, takimi jak trendy ambulatoryjnego ciśnienia krwi i markery neuroobrazowania. Takie postępy zwiększą precyzję w przewidywaniu ryzyka i zapobieganiu ICH w tej wrażliwej populacji, ostatecznie poprawiając wyniki kliniczne i postęp w badaniach nefrologicznych i naczyniowo-mózgowych.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone na grupie 536 pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie wykazało, że wskaźnik fibrynogen-albumina (FAR) jest istotnym predyktorem ryzyka krwotoku śródmózgowego (ICH). Analiza statystyczna potwierdziła, że przy wartościach FAR przekraczających 12,2 ryzyko ICH znacząco wzrasta. FAR wykazuje lepszą wartość predykcyjną (AUC=0,75) w porównaniu do fibrynogenu (AUC=0,67) i albuminy (AUC=0,49). Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zidentyfikowała FAR, nadciśnienie, RDW i fibrynogen jako niezależne predyktory wystąpienia ICH. Badanie potwierdza użyteczność FAR jako biomarkera do wczesnej identyfikacji pacjentów hemodializowanych z wysokim ryzykiem ICH, jednak jego kliniczna wartość wymaga dalszej walidacji w wieloośrodkowych badaniach prospektywnych.