Poziomy D-dimeru i fibrynogenu w preeklampsji – wyniki metaanalizy

Czym była analiza badań nad preeklampsją?

Badanie przeprowadzone w formie przeglądu systematycznego i meta-analizy miało na celu ocenę poziomów fibrynogenu (FIB) oraz D-dimeru (DD) u kobiet z preeklampsją (PE) w porównaniu do kobiet w ciąży bez nadciśnienia. Protokół badania został zarejestrowany w systemie PROSPERO (CRD42023448954) i przeprowadzony zgodnie z wytycznymi PRISMA.

W analizie uwzględniono 31 badań obserwacyjnych opublikowanych w latach 2013-2023, obejmujących łącznie 5846 uczestniczek, w tym 2938 pacjentek z preeklampsją (664 z ciężką PE, 619 z łagodną PE oraz 1655 z nieokreśloną PE) oraz 2908 kobiet w ciąży z prawidłowym ciśnieniem. Badania pochodziły z różnych regionów świata, w tym 12 z Chin, 6 z Indii, 2 z Pakistanu, 2 z Włoch oraz pojedyncze badania z krajów takich jak Brazylia, Turcja, Irlandia, Sudan, Nigeria, Irak, Rosja, Francja i Egipt.

Jak definiujemy preeklampsję i jakie są jej objawy?

Preeklampsja, dotykająca około 2-8% kobiet w ciąży po 20. tygodniu, charakteryzuje się nadciśnieniem (ciśnienie krwi > 140/90 mmHg) i białkomoczem (> 0,3 g/d). Patogeneza PE jest w dużej mierze związana z procesami zapalnymi i/lub nieprawidłową aktywacją procesów hemostatycznych. Odkładanie się fibryny w mikronaczyniach może prowadzić do ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, zaburzenia perfuzji łożyska oraz dysfunkcji niektórych narządów matki. Typowe objawy PE obejmują ból brzucha, niewyraźne widzenie i ból głowy, a w miarę progresji do eklampsji mogą wystąpić drgawki, podwyższone enzymy wątrobowe, hemoliza i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC).

W badaniu łagodną PE zdefiniowano jako ciśnienie krwi między 140/90 a 160/110 mmHg wraz z białkomoczem ≥ 1+ w teście paskowym moczu. Ciężką PE charakteryzowało ciśnienie ≥ 160/110 mmHg, białkomocz > 3+ w teście paskowym oraz obecność obrzęków lub innych istotnych objawów. Kobiety z prawidłowym ciśnieniem definiowano jako te z ciśnieniem skurczowym/rozkurczowym poniżej 120/80 mmHg, bez historii nadciśnienia czy białkomoczu.

Czy metaanaliza ujawnia istotne różnice?

Wyniki meta-analizy wykazały, że średnie poziomy FIB wynosiły 4,09 g/l (95% CI: 3,72-4,46) u kobiet z PE i 3,80 g/l (95% CI: 3,48-4,12) u kobiet z prawidłowym ciśnieniem. Różnica ta nie była statystycznie istotna (SMD: 0,26; 95% CI: -0,12-0,64, p = 0,18). Natomiast poziomy DD były znacząco wyższe u pacjentek z PE w porównaniu do grupy kontrolnej (SMD: 0,81; 95% CI: 0,43-1,18, p < 0,001), ze średnimi wartościami 1,45 mg/dl (95% CI: 1,22-1,68) vs. 1,16 mg/dl (95% CI: 1,01-1,32).

W analizie podgrup, uwzględniającej rok publikacji, region geograficzny i klasyfikację PE, stwierdzono, że poziomy FIB były podwyższone w badaniach z Afryki (SMD: 0,83; 95% CI: 0,27-1,39, p < 0,001), ale nie z Azji (SMD: 0,05; 95% CI: -0,40-0,49, p = 0,84). Poziomy DD były znacząco wyższe w badaniach azjatyckich (SMD: 0,65; 95% CI: 0,22-1,09, p = 0,003), ale nie w afrykańskich (SMD: 0,99; 95% CI: -1,60-3,58, p = 0,45). Co istotne, poziomy DD były znacząco podwyższone w ciężkiej PE (SMD: 1,29; 95% CI: 0,76-1,81, p < 0,001) oraz w nieokreślonej PE (SMD: 1,11; 95% CI: 0,40-1,82, p = 0,002), ale nie w łagodnej PE (SMD: 0,09; 95% CI: -0,58-0,77, p = 0,78). Przeprowadzona meta-regresja wykazała, że projekt badania był głównym źródłem heterogeniczności w przypadku FIB (p = 0,038).

W analizie podgrup według lat publikacji nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomach FIB zarówno w badaniach z lat 2013-2018 (SMD: 0,51; 95% CI: -0,40-1,43, p = 0,27), jak i 2019-2024 (SMD: 0,12; 95% CI: -0,26-0,50, p = 0,52). Natomiast dla DD istotny wzrost odnotowano tylko w badaniach z lat 2019-2024 (SMD: 0,80; 95% CI: 0,39-1,21, p < 0,001), podczas gdy w badaniach z lat 2013-2018 wzrost nie był statystycznie istotny (SMD: 0,87; 95% CI: -0,13-1,88, p = 0,08).

Jak interpretować podwyższone poziomy D-dimeru?

Podwyższone poziomy DD u pacjentek z PE, szczególnie w ciężkiej postaci, wskazują na zwiększoną aktywację układu krzepnięcia i fibrynolizy. W preeklampsji dochodzi do różnego stopnia tworzenia mikrozakrzepów i odkładania fibryny w różnych narządach matki, w tym w naczyniach maciczno-łożyskowych. Zwiększone poziomy DD mogą odzwierciedlać nasilenie choroby, aktywację płytek krwi i zużycie czynników krzepnięcia.

D-dimer służy jako szeroko uznany biomarker w hemostazie, oznaczający końcowy produkt degradacji fibryny przez plazminę. Jego wykrycie w osoczu pośrednio sygnalizuje aktywację zarówno krzepnięcia, jak i fibrynolizy. Poziomy DD odzwierciedlają procesy polimeryzacji fibryny i jej późniejszego rozpadu, a podwyższone stężenia u pacjentek z ciężką PE są prawdopodobnie związane ze zwiększoną produkcją fibryny. Fibrynogen natomiast służy jako substrat dla trzech kluczowych enzymów: trombiny, plazminy i czynnika XIIIa, a jego interakcje funkcjonalne są różnorodne, co czyni go kluczowym w hemostazie.

Czy wyniki meta-analizy są wiarygodne?

Przeprowadzona analiza czułości wykazała, że wykluczenie poszczególnych badań nie miało istotnego wpływu na ogólne wyniki meta-analizy, co potwierdza stabilność uzyskanych wyników. Test Eggera nie wykazał istotnych dowodów na obecność błędu publikacji zarówno dla FIB (p = 0,49), jak i DD (p = 0,18).

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym różnice w metodologii badań włączonych do analizy, możliwość błędu publikacji oraz ograniczoną reprezentację geograficzną. Ponadto, retrospektywny charakter meta-analizy opiera się na dostępnych danych z opublikowanych badań, które mogą podlegać błędowi publikacji. Mimo to, wyniki sugerują, że podwyższone poziomy DD mogą służyć jako potencjalny biomarker preeklampsji, szczególnie w ciężkiej postaci choroby.

Podsumowując, meta-analiza wykazała, że poziomy DD są znacząco podwyższone u pacjentek z PE w porównaniu do kobiet w ciąży z prawidłowym ciśnieniem, podczas gdy poziomy FIB nie wykazują istotnych różnic. Wyniki te podkreślają potencjalną rolę DD jako biomarkera w diagnostyce i ocenie ciężkości PE, wskazując na potrzebę dalszych badań w celu wyjaśnienia roli FIB i DD w patofizjologii i postępowaniu klinicznym w tej chorobie.

Podsumowanie

Przeprowadzona metaanaliza 31 badań obserwacyjnych z lat 2013-2023, obejmująca łącznie 5846 kobiet, w tym 2938 z preeklampsją, wykazała istotne różnice w poziomach D-dimeru między pacjentkami z preeklampsją a kobietami z prawidłowym ciśnieniem. Średnie poziomy D-dimeru były znacząco wyższe u pacjentek z preeklampsją, szczególnie w jej ciężkiej postaci. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w poziomach fibrynogenu między grupami, z wyjątkiem badań przeprowadzonych w Afryce. Wyniki pozostawały stabilne w analizie czułości, a test Eggera nie wykazał istotnego błędu publikacji. Badanie sugeruje potencjalne wykorzystanie D-dimeru jako biomarkera w diagnostyce i ocenie ciężkości preeklampsji, choć wskazuje również na potrzebę dalszych badań w celu pełnego zrozumienia roli tych markerów w patofizjologii choroby.