Wskaźnik FAR jako biomarker prognostyczny w raku przełyku

Jakie znaczenie ma FAR w diagnostyce raka przełyku?

Rak przełyku (EC) stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, zajmując 11. miejsce wśród najczęściej diagnozowanych nowotworów i 7. miejsce wśród przyczyn zgonów związanych z nowotworami na świecie. Według najnowszych danych GLOBOCAN, w 2022 roku odnotowano 510 716 nowych przypadków EC i 445 129 zgonów z powodu tej choroby. Rak płaskonabłonkowy przełyku (ESCC) stanowi około 90% wszystkich przypadków EC. Mimo postępów w strategiach leczenia, w tym chirurgii, immunoterapii, terapii celowanej i chemioradioterapii adjuwantowej, rokowanie w EC pozostaje niekorzystne, a 5-letni wskaźnik przeżycia utrzymuje się poniżej 30%. W związku z tym identyfikacja nowych i wiarygodnych biomarkerów prognostycznych ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyników leczenia.

Wskaźnik fibrynogren-do-albuminy (FAR), łączący poziomy fibrynogenu i albuminy, odzwierciedla stan immunologiczny i odżywczy pacjentów. Liczne badania wykazały znaczenie prognostyczne FAR w różnych nowotworach złośliwych, w tym w raku wątrobowokomórkowym, chłoniaku rozlanym z dużych komórek B, niedrobnokomórkowym raku płuca, raku krtani i raku jelita grubego. Wartość predykcyjna FAR była również badana w EC, jednak wyniki różnych badań pozostają niespójne. W związku z tym przeprowadziliśmy kompleksowy przegląd literatury i meta-analizę, aby zbadać dokładną wartość prognostyczną FAR w EC oraz korelacje między FAR a różnymi cechami kliniczno-patologicznymi EC.

Jak przeprowadzono badania literaturowe i meta-analizę?

Meta-analiza została przeprowadzona zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w bazach Web of Science, Embase, PubMed i Cochrane Library do 4 marca 2025 roku. Badania były włączane na podstawie następujących kryteriów: (1) diagnoza EC potwierdzona badaniem patologicznym; (2) badanie związku między FAR a wynikami przeżycia w EC; (3) raportowanie współczynników ryzyka (HR) i 95% przedziałów ufności (CI); (4) dostępność progu FAR; oraz (5) publikacje w języku angielskim. Jakość badań oceniano przy użyciu skali Newcastle-Ottawa (NOS), z wynikami w zakresie od 0 do 9 punktów, przy czym badania z wynikiem ≥ 6 uznawano za wysokiej jakości.

Początkowe wyszukiwanie przyniosło 48 badań, z których 35 pozostało po usunięciu duplikatów. Po przeglądzie tytułów i abstraktów, 23 badania zostały wykluczone jako nieistotne lub badania na zwierzętach. Następnie oceniono pełne teksty pozostałych 12 badań, co skutkowało wykluczeniem sześciu badań z następujących powodów: niezwiązane z FAR (n = 4), brak danych o przeżyciu (n = 1) i niezwiązane z EC (n = 1). Ostatecznie, w meta-analizie uwzględniono sześć badań obejmujących 2616 pacjentów.

Wszystkie włączone badania miały charakter retrospektywny i zostały opublikowane w języku angielskim między 2017 a 2025 rokiem. Pięć badań przeprowadzono w Chinach, a jedno w Japonii. Wielkość próby wahała się od 88 do 1135 pacjentów (mediana: 314,5). Pięć artykułów koncentrowało się na ESCC, podczas gdy jedno badanie dotyczyło drobnokomórkowego raka przełyku. Pod względem stopnia zaawansowania nowotworu, pięć badań obejmowało pacjentów w stadium I-III, natomiast jedno badanie obejmowało pacjentów w stadium I-IV. Próg FAR wahał się od 0,065 do 0,111 (mediana: 0,081), co skłoniło nas do przyjęcia wartości 0,08 jako punktu odcięcia w analizie podgrup. Metody określania progu różniły się: trzy badania wykorzystywały analizę krzywej ROC, podczas gdy pozostałe trzy stosowały oprogramowanie X-tile. Wszystkie sześć badań oceniało związek między FAR a OS. Trzy badania uzyskały HR i 95%CI przy użyciu analizy regresji jednowymiarowej, podczas gdy pozostałe trzy wykorzystały analizę regresji wielowymiarowej. Jakość włączonych badań była wysoka, z wynikami NOS w zakresie od 7 do 9.

Czy wyniki meta-analizy są spójne i wiarygodne?

Wyniki meta-analizy wykazały, że podwyższony FAR był istotnie związany z gorszym całkowitym przeżyciem (OS) w EC (HR = 1,98, 95%CI = 1,48-2,65, p < 0,001). Analizy podgrup potwierdziły, że znacząca wartość predykcyjna FAR dla OS pozostawała spójna niezależnie od kraju, wielkości próby, typu nowotworu, progu, metody określania progu czy analizy przeżycia (wszystkie p < 0,05). Co więcej, wysoki FAR był istotnie związany z następującymi czynnikami: płcią męską (OR = 1,38, 95%CI = 1,09-1,74, p = 0,007), zaawansowanym stadium T3-T4 (OR = 2,36, 95%CI = 1,93-2,87, p < 0,001), stadium N1-N3 (OR = 1,58, 95%CI = 1,32-1,91, p < 0,001), stadium TNM III-IV (OR = 2,68, 95%CI = 1,52-4,73, p = 0,001) oraz długością guza > 3 cm (OR = 2,36, 95%CI = 1,15-4,87, p = 0,020). Jednakże FAR nie był istotnie związany z wiekiem (OR = 0,87, 95%CI = 0,48-1,60, p = 0,660), lokalizacją guza (OR = 0,98, 95%CI = 0,77-1,25, p = 0,886) ani zróżnicowaniem guza (OR = 1,09, 95%CI = 0,76-1,56, p = 0,634).

W analizie wrażliwości, poszczególne badania były sekwencyjnie usuwane. Współczynniki HR uzyskane z pozostałych badań w każdej analizie pozostawały w oczekiwanym zakresie. Wyniki te wskazują na solidność i wiarygodność ogólnych ustaleń. Badanie oceniało potencjalny błąd publikacyjny za pomocą testów Begga i Eggera. Wykresy lejkowe wydawały się symetryczne, a wyniki nie wykazały istotnego błędu publikacyjnego (p = 0,260 dla testu Begga; p = 0,239 dla testów Eggera).

Mechanizmy leżące u podstaw wartości predykcyjnej FAR w EC nie są w pełni wyjaśnione, jednak zaproponowano kilka interpretacji. Z jednej strony, poziomy fibrynogenu wzrastają w różnych stanach patofizjologicznych, takich jak nowotwory, operacje, infekcje, stany zapalne lub urazy. Fibrynogen sprzyja inwazji i migracji komórek nowotworowych, stymulując jednocześnie angiogenezę. Przyczynia się również do przewlekłego zapalenia o niskim stopniu nasilenia i ułatwia przerzuty nowotworowe, wpływając na ruch leukocytów i płytek krwi, jednocześnie służąc jako rusztowanie dla wzrostu guza, inwazji i przerzutów. Z drugiej strony, albumina w surowicy służy jako marker stanu odżywienia. Niskie poziomy albuminy są związane z niedożywieniem, dysfunkcją układu odpornościowego i ogólnoustrojowym stanem zapalnym. Czynniki zapalne mogą hamować syntezę albuminy, a stres oksydacyjny może powodować jej denaturację, prowadząc do szybkiego spadku poziomu albuminy w surowicy w stanach zapalnych. Niedożywienie niekorzystnie wpływa na funkcje narządów i komórek, pogarsza wyniki kliniczne i jest ściśle związane ze zmniejszonym przeżyciem i jakością życia wśród pacjentów z nowotworami. Dlatego FAR służy jako racjonalny marker prognostyczny, odzwierciedlający łączny wpływ poziomów fibrynogenu i albuminy.

Meta-analiza wykazała, że FAR jest istotnym markerem prognostycznym dla EC, co ma kilka implikacji klinicznych. Po pierwsze, pacjenci z EC, którzy prezentują wysoki FAR przed leczeniem (> 0,08), mogą mieć gorsze rokowanie i powinni być rozważani do terapii wielomodalnej. Po drugie, FAR mógłby być monitorowany podczas obserwacji, aby pomóc w ocenie progresji choroby. Po trzecie, obecne modele prognostyczne dla EC powinny uwzględniać FAR jako potencjalny czynnik predykcyjny.

Warto zauważyć, że w meta-analizie zaobserwowano znaczną heterogeniczność dla ogólnego OS. Ta heterogeniczność może być przypisana kilku czynnikom. Po pierwsze, wszystkie włączone badania miały charakter retrospektywny, co wprowadza potencjalne błędy selekcji. Po drugie, wartości graniczne FAR różniły się w zależności od badania. Po trzecie, metody leczenia nie były spójne między badaniami. Te różnice mogły prowadzić do heterogeniczności między badaniami. Zgłaszane progi FAR wahały się od 0,065 do 0,111, z medianą 0,081. Dlatego wybraliśmy 0,08 jako wartość graniczną dla analizy podgrup, która wskazała, że FAR pozostaje istotnym markerem prognostycznym dla EC, niezależnie od wartości granicznych. Obecnie brakuje standardowej wartości granicznej FAR dla EC. Na podstawie wyników naszej meta-analizy sugerujemy 0,08 jako potencjalną standardową wartość graniczną FAR dla EC.

Chociaż wykres lejkowy wydawał się symetryczny, a testy Begga/Eggera nie wykazały statystycznie istotnych wyników, potencjalny błąd publikacyjny może nadal istnieć z następujących powodów. Po pierwsze, meta-analiza obejmowała tylko opublikowane badania, wykluczając nieopublikowaną literaturę, co może wprowadzać błąd. Po drugie, brano pod uwagę tylko artykuły w języku angielskim, co potencjalnie wprowadza błąd językowy. Po trzecie, użyliśmy zbiorczych HR i 95%CI zamiast indywidualnych danych pacjentów, co może wpływać na precyzję i wiarygodność ustaleń.

Czy FAR zmieni strategię leczenia raka przełyku?

Ostatnio wiele badań podkreśliło znaczącą wartość prognostyczną FAR w różnych typach nowotworów poprzez meta-analizy. Wang i wsp. przeprowadzili meta-analizę obejmującą 4094 pacjentów i stwierdzili, że podwyższony FAR był znacząco związany z gorszym OS i przeżyciem wolnym od choroby w raku piersi. Podobnie, Li i wsp. przeprowadzili meta-analizę obejmującą 5926 pacjentów, pokazując silną korelację między podwyższonym FAR a niekorzystnymi wynikami klinicznymi w nowotworach złośliwych. Inna niedawna meta-analiza obejmująca 19 badań również wykazała, że zwiększony FAR był ściśle związany z wyższymi wskaźnikami nawrotów nowotworów i śmiertelności. Wyniki obecnej meta-analizy były zgodne z ustaleniami dotyczącymi innych typów nowotworów.

Badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, wielkość próby była stosunkowo mała, ponieważ uwzględniono tylko sześć artykułów obejmujących 2616 pacjentów, mimo kompleksowego przeszukiwania najnowszej literatury. Po drugie, wszystkie kwalifikujące się badania miały charakter retrospektywny. W związku z tym mogą występować błędy selekcji ze względu na nieodłączne ograniczenia projektów retrospektywnych. Każde badanie stosowało również różne kryteria włączenia do selekcji pacjentów, co mogło dodatkowo przyczynić się do tego błędu. Po trzecie, próg FAR różnił się w zależności od badania. Obecnie brakuje standardowej wartości granicznej FAR dla EC. Na podstawie naszych ustaleń sugerujemy 0,08 jako potencjalną standardową wartość graniczną FAR dla EC. Po czwarte, meta-analiza obejmowała tylko publikacje w języku angielskim, wykluczając badania nieanglojęzyczne. Podczas gdy artykuły w języku angielskim są często uważane za stosunkowo wysokiej jakości i są szeroko dostępne, wykluczenie badań nieanglojęzycznych może wprowadzać błąd językowy. Dlatego do potwierdzenia naszych ustaleń wymagane są duże, prospektywne, wieloregionalne badania ze standaryzowanymi progami FAR.

Meta-analiza wykazała, że podwyższony FAR jest istotnie związany z gorszym OS w EC. Ponadto wysoki FAR jest ściśle powiązany z czynnikami wskazującymi na progresję guza i przerzuty w EC. FAR może zatem służyć jako cenny biomarker prognostyczny w EC, pomagając w stratyfikacji pacjentów i optymalizacji strategii leczenia.

Podsumowanie

Meta-analiza obejmująca 2616 pacjentów z rakiem przełyku wykazała istotną wartość prognostyczną wskaźnika fibrynogen-do-albuminy (FAR). Podwyższony FAR (>0,08) wiązał się ze znacząco gorszym całkowitym przeżyciem oraz był skorelowany z zaawansowanym stadium nowotworu, większą długością guza i obecnością przerzutów. Badanie potwierdziło, że FAR może służyć jako wiarygodny biomarker prognostyczny, niezależnie od kraju pochodzenia pacjentów, wielkości próby czy typu nowotworu. Mechanizm działania FAR opiera się na połączeniu wpływu fibrynogenu, który sprzyja rozwojowi nowotworu i przerzutom, oraz albuminy, będącej markerem stanu odżywienia i funkcji układu odpornościowego. Wyniki sugerują, że FAR powinien być uwzględniany w modelach prognostycznych i może pomóc w optymalizacji strategii leczenia pacjentów z rakiem przełyku.