A/F ratio jako marker prognostyczny w szpiczaku plazmocytowym

Czy stosunek albuminy do fibrynogenu może przewidzieć rokowanie w szpiczaku?

Stosunek albuminy do fibrynogenu (A/F ratio) okazał się istotnie niższy u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy zmarli w trakcie obserwacji, w porównaniu z pacjentami żyjącymi – odpowiednio 9,98 vs. 12,05 (p=0,0023). To kluczowy wniosek z retrospektywnej analizy 190 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (NDMM), przeprowadzonej w Hematology Division University Hospital w Palermo. Badanie objęło pacjentów rekrutowanych od stycznia 2017 do września 2022, z obserwacją trwającą do października 2023.

A/F ratio, jako marker oparty na stanie zapalnym, zyskuje rosnące zainteresowanie w onkologii. W dwóch metaanalizach z 2019 i 2020 roku potwierdzono jego wartość prognostyczną w różnych typach nowotworów litych. W hematologii marker ten badano w przewlekłej białaczce limfatycznej, zespołach mielodysplastycznych i chłoniakach, jednak jego rola w szpiczaku plazmocytowym pozostawała słabo poznana. Albumina, stanowiąca ponad 50% białek osocza, jest nie tylko wskaźnikiem stanu odżywienia, ale także inhibitorem agregacji płytek i modulatorem ciśnienia onkotycznego. Z kolei fibrynogen, białko ostrej fazy syntetyzowane w wątrobie, odgrywa kluczową rolę w procesach zapalnych i zakrzepowych oraz w angiogenezie nowotworowej.

Szpiczak plazmocytowy, stanowiący 10% wszystkich nowotworów hematologicznych, charakteryzuje się rocznym przeżyciem na poziomie 76% i 5-letnim – 42%. Mimo postępów terapeutycznych pozostaje chorobą nieuleczalną z licznymi nawrotami. Stąd poszukiwanie prostych, ekonomicznych markerów prognostycznych ma kluczowe znaczenie dla identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i optymalizacji strategii leczenia.

Jak przeprowadzono badanie w grupie 190 pacjentów?

Badanie objęło 190 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (102 kobiety, 88 mężczyzn; średni wiek 69±10 lat), diagnozowanych w Hematology Division University Hospital w Palermo od 1 stycznia 2017 do 30 września 2022. W grupie dominował szpiczak IgG (107 pacjentów: 71 IgG κ i 36 IgG λ), następnie IgA (56 pacjentów: po 28 z izotypem κ i λ) oraz szpiczak z lekkimi łańcuchami (LCMM, 27 pacjentów: 13 κ i 14 λ).

Pod względem zaawansowania choroby według ISS: 22% stanowiło stadium I (41/190), 26% stadium II (49/190) i 52% stadium III (100/190). Średnie wartości kluczowych parametrów laboratoryjnych wynosiły: LDH 193±91 U/l, beta2-mikroglobulina 2,16±0,34 mg/l, wapń w surowicy 9,57±1,03 mg/dL, kreatynina 1,55±1,58 mg/dL, komponent monoklonalny 26,01±20,42 g/L, a infiltracja komórek plazmatycznych szpiku kostnego (BMPC) 45±26%.

Retrospektywnie oceniano następujące parametry: albumina (g/L) metodą kolorymetryczną, fibrynogen (g/L) metodą Claussa, stosunek albuminy do fibrynogenu, RDW (jako współczynnik zmienności objętości erytrocytów w %), hemoglobina (g/L) z automatycznego morfometru, stosunki RDW/albumina i RDW/hemoglobina, beta2-mikroglobulina i LDH (metoda kolorymetryczna) oraz BMPC z oceny immunohistochemicznej biopsji szpiku. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą GraphPad Prism 9.5, stosując test Manna-Whitneya, z poziomem istotności p<0,05.

Dlaczego kobiety mają niższe wartości A/F ratio?

Stosunek A/F ratio u kobiet ze szpiczakiem plazmocytowym okazał się istotnie niższy niż u mężczyzn: 10,05 (IQR 4,79) vs. 12,30 (IQR 5,37); p=0,0309. Co ciekawe, wartości albuminy i fibrynogenu rozpatrywane osobno nie różniły się istotnie między płciami – albumina: 36,35 vs. 37,00 g/L (p=0,2044), fibrynogen: 3,220 vs. 2,965 g/L (p=0,0753).

Różnice płciowe w szpiczaku plazmocytowym są dobrze udokumentowane w literaturze. Choroba częściej dotyka mężczyzn (około 70%) niż kobiety (47%), jednak niektóre doniesienia wskazują na korzystniejsze rokowanie u kobiet. Typowe alteracje genetyczne charakterystyczne dla szpiczaka występują u kobiet częściej i są bardziej wyraźne. W analizowanej grupie śmiertelność po medianie 32 miesięcy obserwacji wynosiła 36,6% u kobiet (32/88) i 43,13% u mężczyzn (44/102), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.

Wiek nie wpływał na wartości A/F ratio – nie stwierdzono różnic między pacjentami poniżej i powyżej mediany wieku (10,89 vs. 10,59; p=0,7337), mimo że albumina była istotnie niższa u starszych pacjentów (35,10 vs. 37,90 g/L; p=0,0080). To sugeruje, że obniżenie albuminy w starszym wieku jest kompensowane przez odpowiednie zmiany fibrynogenu, co utrzymuje stabilność wskaźnika.

Jak anemia wpływa na wartość wskaźnika prognostycznego?

U pacjentów z hematokrytem poniżej mediany A/F ratio wynosił 10,14 (IQR 5,26), podczas gdy powyżej mediany – 11,36 (IQR 5,67); p=0,0073. Podobną zależność zaobserwowano dla hemoglobiny: poniżej mediany A/F ratio 10,16 vs. powyżej mediany 11,32 (p=0,0492). W obu przypadkach różnice wynikały głównie z istotnie niższych poziomów albuminy w grupach z gorszymi parametrami erytrocytarnymi (p<0,0001), podczas gdy fibrynogen pozostawał stabilny.

Anemia w szpiczaku plazmocytowym ma złożoną patogenezę, a najszerzej akceptowaną hipotezą jest rola hepcydyny – białka regulującego homeostazę żelaza. Wysokie poziomy interleukiny-6 (IL-6), charakterystyczne dla szpiczaka, modulują transkrypcję genów białek ostrej fazy, w tym hepcydyny. IL-6 stymuluje także syntezę hepcydyny poprzez szlak BMP2 (bone morphogenetic protein 2). Podwyższona hepcydyna blokuje ferroportynę w enterocytach i makrofagach, ograniczając dostępność żelaza dla erytropoezy.

Dodatkowo IL-6 hamuje wątrobową syntezę albuminy – zmniejsza ją o około 200 mg/kg masy ciała dziennie. To tłumaczy, dlaczego nasilenie anemii odzwierciedla się w A/F ratio: zarówno hemoglobina, jak i albumina są negatywnie regulowane przez tę samą cytokinę prozapalną. Wyniki pokazują, że stopień niedokrwistości koreluje z głębokością hipoalbuminemii, co bezpośrednio przekłada się na obniżenie wskaźnika A/F.

Czy beta2-mikroglobulina i RDW różnicują wartości A/F ratio?

Beta2-mikroglobulina (B2M) okazała się silnym dyskryminatorem A/F ratio. U pacjentów z B2M poniżej mediany wskaźnik wynosił 12,25 (IQR 5,02), podczas gdy powyżej mediany – 9,52 (IQR 5,25); p=0,0005. Albumina była istotnie niższa w grupie z wysoką B2M (34,25 vs. 38,80 g/L; p<0,0001), a fibrynogen wykazywał trend wzrostowy (3,315 vs. 3,060 g/L; p=0,0776).

RDW (Red blood cell Distribution Width) również różnicował A/F ratio: poniżej mediany RDW wskaźnik wynosił 11,35, powyżej – 10,06 (p=0,0147). Podobnie jak w przypadku B2M, różnica wynikała z obniżenia albuminy (33,00 vs. 38,60 g/L; p<0,0001) przy stabilnym fibrynogenie. RDW, parametr odzwierciedlający heterogeniczność objętości erytrocytów, koreluje z markerami zapalnymi (OB, CRP) i jest silnie związany z metabolizmem żelaza. Wysokie poziomy IL-6, TNF-alfa i hepcydyny zaburzają dojrzewanie erytrocytów, prowadząc do wzrostu RDW.

Interesujące, że stosunek RDW/albumina również różnicował A/F ratio (11,51 vs. 10,00; p=0,0073), natomiast stosunek RDW/hemoglobina nie wykazywał takiego efektu (11,30 vs. 10,28; p=0,1004). To zaskakujące, biorąc pod uwagę, że zarówno RDW, jak i hemoglobina wpływają na A/F ratio. Może to sugerować, że albumina jest bardziej czułym wskaźnikiem stanu zapalnego niż hemoglobina w kontekście szpiczaka plazmocytowego.

Czy A/F ratio wiąże się z ryzykiem powikłań zakrzepowych?

U pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowym według kryteriów IMWG (International Myeloma Working Group) A/F ratio wynosił 10,42 (IQR 5,86), podczas gdy w grupie standardowego ryzyka – 11,81 (IQR 5,13); p=0,0771. Różnica była na granicy istotności statystycznej, co może wynikać z nierównomiernej liczebności grup: 137 pacjentów w grupie wysokiego ryzyka vs. tylko 53 w grupie standardowego ryzyka.

W analizowanej grupie 18 pacjentów (9,47%) rozwinęło zakrzepicę żył głębokich w trakcie leczenia. W tej podgrupie A/F ratio wynosił 9,58 (IQR 5,58) w porównaniu do 10,89 (IQR 5,49) u pozostałych 172 pacjentów bez incydentów zakrzepowo-zatorowych. Choć autorzy nie podają wartości p dla tego porównania, trend jest zgodny z obserwacjami dla grupy wysokiego ryzyka IMWG.

Związek między hipoalbuminemią a zwiększonym ryzykiem zakrzepowym jest dobrze udokumentowany w literaturze, choć mechanizmy nie są w pełni wyjaśnione. Albumina działa jako inhibitor agregacji i aktywacji płytek krwi, a jej niedobór może prowadzić do stanu prozakrzepowego. W szpiczaku plazmocytowym IL-6 nie tylko hamuje syntezę albuminy, ale także aktywuje kaskadę krzepnięcia i promuje stan zapalny sprzyjający zakrzepicy. To tłumaczy, dlaczego niższe A/F ratio może identyfikować pacjentów z wyższym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Jak A/F ratio różnicuje pacjentów według przeżycia?

Najważniejszym odkryciem badania jest istotna różnica w A/F ratio między pacjentami, którzy zmarli, a tymi, którzy przeżyli do końca obserwacji. U 76 zmarłych pacjentów (40% grupy) wskaźnik wynosił 9,98 (IQR 4,59), podczas gdy u 114 żyjących – 12,05 (IQR 5,31); p=0,0023. Albumina była istotnie niższa u zmarłych (34,35 vs. 37,65 g/L; p=0,0005), natomiast fibrynogen nie różnicował grup (3,220 vs. 3,080 g/L; p=0,2647).

Średni czas od diagnozy do ostatniej obserwacji w grupie zmarłych wynosił 19,5 miesiąca. To stosunkowo krótki okres, co podkreśla agresywny przebieg choroby u pacjentów z obniżonym A/F ratio. Hipoalbuminemia w szpiczaku plazmocytowym nie zależy od funkcji wątroby, nerek, zmian osteolitycznych, proteinurii Bence’a-Jonesa, hiperkalcemii czy masy ciała – jest bezpośrednio związana z zaburzoną siecią cytokinową i hamowaniem syntezy albuminy przez IL-6.

„A/F ratio, oceniany w momencie diagnozy, okazuje się różnicować pacjentów zmarłych od tych, którzy przeżyli” – podkreślają autorzy badania. Hipoalbuminemia jest uznanym negatywnym czynnikiem prognostycznym w szpiczaku, a ostatnie doniesienia wskazują na jej rolę jako predyktora wczesnej śmiertelności (poniżej 12 miesięcy od diagnozy). W badaniu Doucette i wsp. na 756 pacjentach z ostrą białaczką szpikową hipoalbuminemia była markerem zarówno śmiertelności, jak i powikłań w trakcie leczenia.

Które markery nie wpływają na A/F ratio?

Zaskakująco, ani LDH (dehydrogenaza mleczanowa), ani odsetek komórek plazmatycznych w szpiku (BMPC) nie wpływały na wartości A/F ratio. Dla LDH poniżej i powyżej mediany A/F ratio wynosił odpowiednio 10,94 vs. 10,67 (p=0,6483), mimo że albumina była istotnie niższa w grupie z wysokim LDH (35,70 vs. 37,50 g/L; p=0,0114). Dla BMPC wartości A/F ratio były praktycznie identyczne: 10,91 vs. 10,88 (p=0,3087).

LDH, marker zaburzonego metabolizmu komórkowego, ma ugruntowaną rolę prognostyczną w szpiczaku – jest jednym z parametrów w zrewidowanym systemie ISS (R-ISS) i wskaźnikiem chemooporności. Wysokie poziomy LDH wiążą się z gorszym przeżyciem całkowitym w najnowszych doniesieniach. Brak wpływu LDH na A/F ratio może wynikać z faktu, że odzwierciedla on przede wszystkim tempo proliferacji i lizy komórek nowotworowych, a nie bezpośrednio stan zapalny czy syntezę białek wątrobowych.

BMPC, oceniany immunohistochemicznie w biopsji szpiku, jest klasycznym parametrem prognostycznym. Początkowo zakładano, że infiltracja nieprzekraczająca 50% wiąże się z lepszym rokowaniem, jednak nowsze prace sugerują, że dopiero próg 60% ma znaczenie predykcyjne dla przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego. W analizowanej grupie tylko 37,4% pacjentów przekroczyło 60% infiltracji BMPC. Brak korelacji z A/F ratio może wskazywać, że wskaźnik ten odzwierciedla raczej systemową odpowiedź zapalną i stan ogólny pacjenta niż bezpośrednio masę guza.

Czy warto włączyć A/F ratio do rutynowej oceny prognostycznej?

Stosunek albuminy do fibrynogenu to prosty, ekonomiczny biomarker, który może być przydatny w zarządzaniu pacjentami ze szpiczakiem plazmocytowym. Zmienia się on wraz z wahaniami głównych markerów prognostycznych charakteryzujących tę chorobę – beta2-mikroglobuliny, RDW, hematokrytu i hemoglobiny. Co najważniejsze, oceniany w momencie diagnozy, różnicuje pacjentów zmarłych od tych, którzy przeżyli, z istotną różnicą statystyczną (p=0,0023). A/F ratio niższe u kobiet niż u mężczyzn (p=0,0309) i jego trend do obniżenia w grupie wysokiego ryzyka zakrzepowego (p=0,0771) sugerują, że marker ten może identyfikować pacjentów wymagających intensywniejszego monitorowania i profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jego niezależność od LDH i BMPC wskazuje, że dostarcza informacji komplementarnych do standardowych parametrów prognostycznych. Głównym ograniczeniem jest retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania, co wymaga walidacji wyników w prospektywnych badaniach wieloośrodkowych.