FAR jako wskaźnik ryzyka uszkodzenia nerek u pacjentów z niewydolnością serca

Czy FAR może przewidzieć ryzyko CI-AKI u pacjentów z CHF?

Stosunek fibrynogenu do albuminy jako niezależny predyktor uszkodzenia nerek wywołanego kontrastem u pacjentów z niewydolnością serca – wyniki badania wieloośrodkowego

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (CHF) charakteryzują się wysoką śmiertelnością i złym rokowaniem. Koronarografia (CAG) stanowi cenne narzędzie diagnostyczne w ocenie przyczyn CHF, jednak wiąże się z wysokim ryzykiem uszkodzenia nerek wywołanego kontrastem (CI-AKI), co prowadzi do niekorzystnych następstw, takich jak przewlekła choroba nerek, choroby serca, udar mózgu, a nawet zgon, istotnie wpływając na przeżywalność pacjentów. Skala Mehrana jest najczęściej stosowanym narzędziem oceny ryzyka CI-AKI, uwzględniającym osiem czynników ryzyka: hipotensję, CHF, anemię, cukrzycę, zaawansowany wiek, niewydolność nerek, dawkę jodowego środka kontrastowego oraz użycie kontrapulsacji wewnątrzaortalnej (IABP).

Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w rozwoju CI-AKI. Ciężki stan zapalny powoduje zaburzenia mikrokrążenia, zmniejszając przepływ krwi przez nerki i dostarczanie tlenu, zwiększając tym samym ryzyko CI-AKI. Ogólnoustrojowy stan zapalny jest powszechną cechą patologiczną ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Wyniki badania CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) wykazały, że stan zapalny jest kluczowym czynnikiem w patogenezie niewydolności serca. Wcześniejsze badania wykazały ścisły związek CI-AKI z systemowym wskaźnikiem immuno-zapalnym, wysokoczułym białkiem C-reaktywnym (hs-CRP), prokalcytoniną i innymi wskaźnikami stanu zapalnego. Choć czynniki te mają istotną wartość predykcyjną w ocenie CI-AKI, są kosztowne i trudne do powszechnego zastosowania klinicznego.

Jak FAR przewiduje uszkodzenie nerek: dane i wyniki badań?

Stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR) wyłonił się jako obiecujący biomarker odpowiedzi zapalnej. Wcześniejsze badania wykazały związek między FAR a CI-AKI. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS), którzy przeszli implantację stentu uwalniającego lek (DES), podwyższony przedoperacyjny FAR był silnie powiązany z późniejszym rozwojem CI-AKI i miał wyższą wartość predykcyjną niż skala Mehrana (AUC 0,702 vs 0,645). Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów poddawanych elektywnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

W badaniu wieloośrodkowym Cardiorenal Improvement Nt II (CIN-II) przeanalizowano dane 7235 pacjentów z CHF, którzy przeszli CAG w latach 2007-2020. Do badania włączono pacjentów z CHF klasyfikowanych jako klasa NYHA > II lub klasa Killipa > I. Wykluczono pacjentów poniżej 18 roku życia, z nowotworami złośliwymi, sepsą, marskością wątroby i niewydolnością wątroby oraz pacjentów z brakującymi lub nieprawidłowymi danymi dotyczącymi przedoperacyjnej lub pooperacyjnej kreatyniny w surowicy (SCr) i FAR.

Dane kliniczne uzyskano z elektronicznego systemu zarządzania klinicznego (ECMS) każdego uczestniczącego szpitala. Dane wyjściowe obejmowały charakterystykę demograficzną, wyniki badań laboratoryjnych oraz historię chorób współistniejących i stosowanych leków. Próbki krwi pobierano wcześnie rano od wszystkich pacjentów. Wartość wyjściową SCr mierzono przy przyjęciu do szpitala i porównywano z najwyższą wartością obserwowaną w ciągu 48 godzin po zabiegu CAG. FAR zdefiniowano jako stosunek poziomu fibrynogenu do poziomu albuminy. CI-AKI zdefiniowano jako wzrost SCr o ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/L) lub ≥1,5-krotność wartości wyjściowej w ciągu 48-72 godzin od podania kontrastu jodowego, zgodnie z wytycznymi KDIGO z 2012 roku.

W trakcie badania u 1094 pacjentów z CHF (15,1%) poddanych CAG rozwinęło się CI-AKI. Analiza krzywej RCS wykazała nieliniową zależność między FAR a CI-AKI po skorygowaniu o czynniki zakłócające (p < 0,001), a pacjenci z wyższym FAR byli związani ze zwiększonym ryzykiem CI-AKI. Pacjenci w 4. kwartylu FAR (>0,150) wykazywali najwyższe ryzyko CI-AKI po skorygowaniu o wszystkie istotne zmienne (OR = 1,572, 95% CI 1,237-2,004, p < 0,001). W modelu 3 ryzyko CI-AKI było znacząco wyższe dla pacjentów w Q2 w porównaniu do pacjentów w Q1 (OR = 1,406, 95% CI 1,108-1,791, p=0,005), ale ryzyko CI-AKI było porównywalne między pacjentami w Q3 i Q1 (p=0,069).

Analiza krzywej ROC wykazała, że wartości AUC dla FAR, fibrynogenu, albuminy, stosunku neutrofili do limfocytów (NLR) i stosunku monocytów do limfocytów (MLR) w przewidywaniu CI-AKI wynosiły odpowiednio 0,589, 0,578, 0,578, 0,566 i 0,587. Wartość odcięcia FAR przy przyjęciu do przewidywania CI-AKI w populacji CHF wynosiła 0,090, z czułością 77,2% i swoistością 36,4%.

Podczas mediany obserwacji wynoszącej 3,71 roku, 2011 (28,0%) uczestników zmarło. Ryzyko śmiertelności ogólnej było o 20% wyższe u pacjentów z CHF z FAR >0,150 (grupa Q4) w porównaniu do pacjentów z FAR <0,080 (grupa Q1) (95% CI 1,04-1,38; P = 0,014). Krzywe Kaplana-Meiera wykazały, że pacjenci z CHF z CI-AKI wykazywali znacznie wyższe ryzyko śmiertelności ogólnej w porównaniu do tych bez CI-AKI (Log rank test P < 0,0001).

Jakie role pełnią fibrynogen i albumina w procesie zapalnym?

Fibrynogen, kluczowy element kaskady krzepnięcia, reguluje również odpowiedź zapalną poprzez promowanie transmigracji leukocytów i wzmacnianie funkcji efektorowych leukocytów w uszkodzonych tkankach. Poziom fibrynogenu jest znacznie podwyższony podczas stanu zapalnego. Aktywacja komórek śródbłonka przez fibrynogen wydłuża czas trwania zapalenia naczyń i promuje agregację płytek krwi oraz przeciek naczyniowy. Ponadto fibrynogen stymuluje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-1β (IL-1β) i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) z komórek jednojądrowych, takich jak monocyty.

Albumina jest najbardziej obfitym białkiem w osoczu ludzkim. Stanowi około 50% całkowitych białek osocza i odgrywa znaczącą rolę w wiązaniu ligandów, transporcie substancji, zapobieganiu wynaczynieniu płynów, ochronie błon włośniczkowych, działaniu przeciwkrzepliwym i przeciwagregacyjnym. Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu nerek wywołanym kontrastem. Podwyższony poziom wolnych rodników tlenowych nasila działanie naczynioskurczowe środków kontrastowych i prowadzi do nasilenia niedokrwienia nerek. Albumina w surowicy wykazuje znaczące właściwości przeciwutleniające i, jak wykazano, wychwytuje ponad 70% rodników tlenowych w osoczu krwi.

W przewlekłej niewydolności serca dochodzi do stanu nadkrzepliwości, co następnie odgrywa ważną rolę w progresji choroby. Fenotyp zakrzepowo-zapalny jest znacząco związany z CHF i jest niezależnym czynnikiem ryzyka śmiertelności krótkoterminowej. U pacjentów z CHF, nadaktywacja układu renina-angiotensyny-aldosteron (RAAS) i układu współczulnego (SNS) są mechanizmami kompensacyjnymi utrzymującymi homeostazę krążenia. Jednak znacząco zwiększają one objętość krążącej krwi poprzez zatrzymanie sodu i wody oraz zmniejszają stężenie albuminy w osoczu.

Czy FAR zmienia strategię profilaktyki CI-AKI?

Patogeneza CI-AKI pozostaje niepewna. Stan zapalny, stres oksydacyjny, bezpośrednia toksyczność kanalikowa, dysfunkcja śródbłonka i zmniejszony przepływ krwi przez nerki są potencjalnymi czynnikami przyczyniającymi się do CI-AKI. Fibrynogen i albumina to dwa białka, które posiadają zarówno właściwości zapalne, jak i hemoreologiczne, a także są zaangażowane w szlaki biologiczne regulujące rozwój CI-AKI. Albumina hamuje aktywność fibrynogenu, utrudniając w ten sposób jego funkcje promujące CI-AKI. Dlatego FAR jest użytecznym indeksem ryzyka, który integruje zarówno fibrynogen, jak i albuminę, zapewniając bardziej czułe i solidne oszacowanie stanu zapalnego, lepkości krwi i trombogenności.

Badanie to potwierdza wartość predykcyjną FAR dla CI-AKI u pacjentów z CHF. Przewlekły stan zapalny, dysfunkcja mikrokrążenia i niedożywienie (częste w niewydolności serca) mogą synergistycznie zwiększać podatność na uszkodzenie nerek wywołane kontrastem. FAR nie tylko odzwierciedla ogólnoustrojowy stan zapalny (poprzez podwyższony fibrynogen), ale także pośrednio wskazuje na obecność stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka związanych z hipoalbuminemią. Ten podwójny mechanizm podkreśla unikalną przewagę predykcyjną FAR w tej populacji.

Podsumowując, badanie wykazało, że FAR jest niezależnym czynnikiem ryzyka CI-AKI u pacjentów z CHF poddawanych CAG. Dlatego wcześniejsza ocena FAR może pomóc klinicystom w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i wdrożeniu strategii zarządzania w celu zapobiegania CI-AKI. Dodanie FAR może zapewnić bardziej kompleksowe podejście do stratyfikacji ryzyka CI-AKI u pacjentów z niewydolnością serca.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie CIN-II, obejmujące 7235 pacjentów z niewydolnością serca (CHF) poddanych koronarografii, wykazało istotną rolę stosunku fibrynogenu do albuminy (FAR) w przewidywaniu ryzyka uszkodzenia nerek wywołanego kontrastem (CI-AKI). U 15,1% pacjentów rozwinęło się CI-AKI, przy czym najwyższe ryzyko wystąpiło u osób z FAR >0,150. Wartość progowa FAR dla przewidywania CI-AKI wynosiła 0,090, z czułością 77,2% i swoistością 36,4%. Badanie wykazało również, że pacjenci z wysokim FAR i CI-AKI mieli znacząco wyższe ryzyko śmiertelności. FAR łączy w sobie ocenę stanu zapalnego (poprzez fibrynogen) oraz stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka (poprzez albuminę), co czyni go wartościowym narzędziem w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i planowaniu strategii profilaktycznych.