Fibrinogen w krwotoku poporodowym: wczesna interwencja ratuje życie

Czy wczesne uzupełnianie fibrinogenu zmienia wyniki leczenia?

Wczesne podawanie koncentratu fibrinogenu w masywnym krwotoku poporodowym, bazujące na parametrach klinicznych takich jak wskaźnik wstrząsu i poziom mleczanów, może znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentek. Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w ośrodku trzeciego stopnia referencyjności w Istambule obejmujące 103 pacjentki z krwotokiem poporodowym (PPH) dostarcza istotnych danych na ten temat. Krwotok poporodowy (PPH) pozostaje jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności matek na całym świecie, odpowiadając za około 15,7% zgonów matek w Turcji i ponad 50% zgonów związanych z okresem poporodowym. Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów (ACOG) definiuje PPH jako skumulowaną utratę krwi przekraczającą 1000 ml lub krwawienie związane z objawami hipowolemii w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie.

Masywny PPH charakteryzuje się utratą krwi przekraczającą 1000 ml, często prowadzącą do niestabilności hemodynamicznej i koagulopatii spowodowanej zaburzonym zużyciem czynników krzepnięcia. Ten stan, w połączeniu z wstrząsem hipowolemicznym, wymaga szybkiej interwencji. Konwencjonalne metody resuscytacji, w tym przetaczanie krwi pełnej lub zawiesiny erytrocytów (ES) oraz świeżo mrożonego osocza (FFP), mogą być niewystarczające ze względu na niskie stężenie fibrinogenu w FFP. Ponadto, przetoczenie dużej objętości FFP zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia płuc związanego z transfuzją (TRALI), poważnego i potencjalnie śmiertelnego powikłania. TRALI to niekardiogenny obrzęk płuc wywołany przez przeciwciała leukocytarne pochodzące od dawcy lub mediatory prozapalne obecne w przetaczanym osoczu.

Fibrinogen odgrywa kluczową rolę w hemostazie, a jego poziom w osoczu zazwyczaj waha się od 200 do 450 mg/dl. Podczas ciąży poziom fibrinogenu wzrasta średnio do 500 mg/dl. Stężenie fibrinogenu poniżej 200 mg/dl jest silnym predyktorem koagulopatii w PPH. Terapię zastępczą można przeprowadzić za pomocą krioprecypitatu lub koncentratu fibrinogenu. Krioprecypitat wymaga rozmrożenia i niesie ryzyko przeniesienia wirusów lub bakterii. W przeciwieństwie do tego, koncentrat fibrinogenu jest gotowym do użycia, liofilizowanym produktem pochodzącym z osocza, który przechodzi inaktywację wirusową i nie wymaga rozmrażania.

Czy parametry hemodynamiczne umożliwiają szybką decyzję?

Wskaźnik wstrząsu, obliczany przez podzielenie częstości akcji serca przez ciśnienie skurczowe, jest wczesnym wskaźnikiem pogorszenia stanu hemodynamicznego u pacjentek z masywnym PPH. Wskaźnik wstrząsu ≥1,5 w obecności ostrego krwawienia (tętno >120/min, ciśnienie skurczowe <90 mmHg) sugeruje utratę objętości krwi na poziomie około 40-50% i wskazuje na znaczącą koagulopatię. Gromadzenie się kwasu mlekowego i ostra utrata krwi powodują hipoperfuzję, która może prowadzić do niedokrwienia tkanek. Jest to podstawowy mechanizm kwasicy. Poziom mleczanów w surowicy powyżej 2 mmol/l jest uważany za nieprawidłowy, natomiast poziomy przekraczające 4 mmol/l są związane ze znacznie zwiększoną śmiertelnością, jeśli nie normalizują się w ciągu 48 godzin.

W omawianym badaniu pacjentki zostały podzielone na cztery grupy w zależności od ilości otrzymanego koncentratu fibrinogenu: Grupa I (<2 g fibrinogenu, n=29), Grupa II (2-4 g fibrinogenu, n=27), Grupa III (>4 g fibrinogenu, n=21) i Grupa IV (nie-masywny PPH, bez terapii fibrinogenem, n=26). Pacjentki w grupach I-III były uznawane za mające masywny PPH, definiowany jako poporodowa utrata krwi przekraczająca 1000 ml wraz z klinicznymi objawami niestabilności hemodynamicznej i trwającego krwawienia wykraczającego poza początkowe 1000 ml. Kwalifikacja do włączenia wymagała również dowodów na koagulopatię, definiowaną jako INR >1,5, poziom fibrinogenu w surowicy <200 mg/dl lub liczba płytek krwi <100×10^9/l.

Z powodu 40-50 minutowego opóźnienia w otrzymywaniu wyników badań laboratoryjnych, początkowa decyzja o podaniu koncentratu fibrinogenu opierała się na parametrach klinicznych. Wskaźnik wstrząsu (częstość akcji serca podzielona przez ciśnienie skurczowe) i poziom mleczanów w surowicy były używane jako szybkie markery hemodynamiczne dla wczesnej interwencji. Pacjentki z Grupy I miały wskaźnik wstrząsu 0,8-1,5 i poziom mleczanów <2 mmol/l, i otrzymały <2 g fibrinogenu. Grupa II miała wskaźnik wstrząsu ≥1,5 i mleczany między 2-4 mmol/l, i otrzymała 2-4 g fibrinogenu. Grupa III miała wskaźnik wstrząsu ≥1,5 i mleczany >4 mmol/l, i otrzymała >4 g fibrinogenu. Po otrzymaniu wyników badań laboratoryjnych, dodatkowe dawki fibrinogenu były obliczane przy użyciu formuły: Wymagana dawka fibrinogenu (g) = (200 mg/dl – wyjściowy poziom fibrinogenu)/35. Celem było zwiększenie stężenia fibrinogenu powyżej 200 mg/dl, aby wspierać hemostazę.

Wszystkie pacjentki były leczone zgodnie ze standardowym protokołem krwotoku poporodowego (PPH), który obejmował jednoczesne wdrożenie hemostazy chirurgicznej (takiej jak masaż macicy, kompresja dwuręczna, tamponada balonowa wewnątrzmaciczna, środki obkurczające macicę, a w razie potrzeby zabiegi chirurgiczne, w tym podwiązanie tętnicy macicznej lub histerektomia), zastępowanie produktów krwiopochodnych (zawiesina erytrocytów, świeżo mrożone osocze, płytki krwi i afereza) oraz podawanie koncentratu fibrinogenu, które było inicjowane jednocześnie na podstawie nasilenia krwawienia i kategoryzacji klinicznej przy przyjęciu.

Czy zmiana protokołu przekłada się na lepsze wyniki?

Wyniki badania wykazały, że w momencie przyjęcia poziomy fibrinogenu w surowicy były znacząco niższe w Grupie III (126,71±56,91 mg/dl) w porównaniu do Grupy IV (325,42±42,77 mg/dl, p=0,001). Wartości wskaźnika wstrząsu były najwyższe w Grupie III (2,48±0,59) i najniższe w Grupie IV (1,32±0,28, p=0,020). Poziomy mleczanów również były znacząco podwyższone w Grupie III (6,49±2,25 mmol/l) w porównaniu do Grupy IV (1,10±0,29 mmol/l, p=0,001). PT-INR był znacząco wyższy w Grupie III (p=0,005), podczas gdy hemoglobina, hematokryt i liczba płytek krwi nie różniły się znacząco między grupami. Pacjentki w Grupie IV miały najwyższą liczbę płytek krwi (185,3±50,8×10^3/μL), podczas gdy Grupa III miała najniższą (90,28±42,25×10^3/μL).

Potrzeba przetaczania zawiesiny erytrocytów (ES), świeżo mrożonego osocza (FFP) i transfuzji płytek krwi była znacząco wyższa w Grupie III w porównaniu do Grup I, II i IV (p=0,001 dla wszystkich porównań). Pacjentki w Grupie III otrzymały średnio 14,14±9,70 jednostek ES, podczas gdy Grupy I i II wymagały odpowiednio 5,17±4,24 i 7,96±3,89 jednostek ES. Pacjentki w Grupie IV wymagały minimalnego wsparcia transfuzyjnego, ze średnią 0,5±0,3 jednostki ES i 0,2±0,1 jednostki FFP. Transfuzja płytek krwi była najwyższa w Grupie III (8,14±5,42 jednostek) i najniższa w Grupie IV (0,0 jednostek).

Wskaźniki przyjęć na oddział intensywnej terapii (OIT) były znacząco wyższe w Grupie I (62,1%) w porównaniu do Grupy IV (5,8%, p=0,020). Potrzeba przyjęcia na OIT była również niższa w Grupie III (23,8%) w porównaniu do Grup I i II. Całkowita liczba dni hospitalizacji na OIT była najdłuższa w Grupie III (2,42±3,17 dni), ale różnica ta nie była statystycznie istotna. Wymaganie wtórnej interwencji chirurgicznej było najwyższe w Grupie I (89,7%), następnie w Grupie II (85,2%) i Grupie III (42,9%, p=0,001). Pacjentki w Grupie IV miały najniższy wskaźnik ponownych operacji (3,9%).

Nie odnotowano żadnych przypadków zatorowości płucnej, zakrzepicy żył głębokich ani rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) w żadnej grupie. Drobne powikłania obejmowały ostrą niewydolność nerek u jednej pacjentki (1,29%, Grupa I), ostrą martwicę kanalików nerkowych u dwóch pacjentek (2,59%, Grupa II) i przejściową utratę wzroku u jednej pacjentki (1,29%, Grupa III). Krwiak podtwardówkowy, niskie wysycenie tlenem i zakrzepica żyły podstawnej prawego przedramienia wystąpiły każde u jednej pacjentki (1,29%). Wszystkie powikłania ustąpiły przy leczeniu wspomagającym, a żadna z pacjentek nie wymagała długoterminowej interwencji medycznej. Nie zaobserwowano żadnych zgonów w żadnej grupie.

Dlaczego wczesna interwencja fibrinogenowa jest kluczowa?

Wyniki tego badania wykazują, że wczesne uzupełnianie fibrinogenu na podstawie parametrów klinicznych, a nie potwierdzenia laboratoryjnego, było związane z korzystnymi wynikami matczynymi. Dzięki wykorzystaniu wskaźnika wstrząsu i poziomu mleczanów w surowicy jako głównych wskaźników wczesnej interwencji, możliwe było podanie koncentratu fibrinogenu w odpowiednim czasie, zmniejszając potrzebę przyjęcia na OIT i wtórnych interwencji chirurgicznych.

Wyniki niniejszego badania wskazują, że pacjentki otrzymujące ponad 4 g fibrinogenu miały znacząco niższe wskaźniki przyjęć na OIT i zmniejszoną potrzebę wtórnych interwencji chirurgicznych. Efekt ten prawdopodobnie wynika z kluczowej roli fibrinogenu w mechanizmach hemostatycznych. Chociaż skurcz naczyń i agregacja płytek krwi przyczyniają się do początkowej hemostazy, fibrinogen jest niezbędny dla stabilności skrzepu. Bez odpowiedniego poziomu fibrinogenu, płytki krwi nie tworzą stabilnego skrzepu, co prowadzi do nieskutecznej hemostazy i zwiększonego ryzyka krwawienia. Fibrinogen działa jako strukturalny most między płytkami krwi, ułatwiając tworzenie stabilnej sieci fibrynowej, co jest kluczowe w kontrolowaniu masywnego krwawienia.

Nieodpowiednie uzupełnianie fibrinogenu prowadzi do przyspieszonego zużycia płytek krwi, pogorszenia koagulopatii i zwiększenia ryzyka rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). Dlatego utrzymanie poziomów fibrinogenu powyżej 250 mg/dl jest kluczowe u pacjentek z trwającym aktywnym krwawieniem. Dodatkowo, przewidujemy, że pacjentki, które otrzymują wczesne uzupełnianie fibrinogenu i utrzymują poziomy powyżej 200 mg/dl, będą miały zmniejszone zapotrzebowanie na przetaczanie zawiesiny erytrocytów (ES), świeżo mrożonego osocza (FFP) i transfuzji płytek krwi.

To badanie różni się od poprzednich prób poprzez wdrożenie standaryzowanego protokołu wczesnego uzupełniania fibrinogenu, który był oparty na predefiniowanych kryteriach klinicznych (wskaźnik wstrząsu i poziomy mleczanów w surowicy), a nie polegał wyłącznie na potwierdzeniu hipofibrynogenemii w badaniach laboratoryjnych. W sytuacjach nagłych, takich jak masywny PPH, oczekiwanie na wyniki laboratoryjne może opóźnić terminową interwencję. Zamiast tego, nasz protokół umożliwił szybkie podanie koncentratu fibrinogenu przy przyjęciu, a następnie dostosowanie dawki na podstawie danych laboratoryjnych.

Czy nowe badania potwierdzają bezpieczeństwo terapii fibrinogenem?

Wyniki sugerują, że to podejście skuteczniej stabilizowało hemostazę, zmniejszało zapotrzebowanie na transfuzje i minimalizowało potrzebę interwencji chirurgicznych, wspierając stosowanie empirycznej terapii fibrinogenem w ciężkich przypadkach PPH. Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami obserwacyjnymi, sugerującymi, że podawanie koncentratu fibrinogenu pacjentkom z masywnym PPH zmniejsza przyjęcia na OIT i potrzebę wtórnych interwencji chirurgicznych. Jednak retrospektywny charakter tego badania ogranicza wnioskowanie przyczynowe.

Chociaż nasze wyniki wskazują, że wczesne podawanie fibrinogenu może poprawić wyniki matczyne, randomizowane badania kontrolowane (RCT), takie jak badanie FIB-PPH, sugerowały, że koncentrat fibrinogenu nie zmniejsza znacząco zapotrzebowania na transfuzje w porównaniu do standardowego leczenia. Przyszłe RCT powinny dalej oceniać optymalny czas podawania fibrinogenu i czy podejmowanie decyzji klinicznych na podstawie wskaźnika wstrząsu i poziomów mleczanów zapewnia lepsze wyniki w porównaniu do protokołów leczenia opartych na badaniach laboratoryjnych.

Wcześniejsze badania wykazały mieszane wyniki dotyczące skuteczności koncentratu fibrinogenu w zmniejszaniu zapotrzebowania na transfuzje. Przegląd systematyczny wykazał, że koncentrat fibrinogenu nie zmniejszył znacząco potrzeby transfuzji erytrocytów u pacjentek z PPH, ale był związany z niższymi wskaźnikami przyjęć na OIT. Nasze wyniki sugerują, że rozpoczęcie terapii fibrinogenem bez oczekiwania na potwierdzenie laboratoryjne zmniejsza potrzebę wtórnej operacji, prawdopodobnie dzięki umożliwieniu wcześniejszej i bardziej skutecznej hemostazy. Brak poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w naszym badaniu jest zgodny z wcześniejszą literaturą, wskazując na niskie ryzyko nadkrzepliwości przy stosowaniu koncentratu fibrinogenu. Ponadto, włączenie kontrolnej grupy nie-masywnego PPH pozwoliło na bardziej precyzyjne porównanie, potwierdzając, że pacjentki z mniejszą utratą krwi i stabilnymi parametrami koagulacji nie odnoszą korzyści z podawania fibrinogenu.

Jakie praktyczne zalety i ograniczenia wiążą się z terapią?

Obecne wytyczne zalecają lepkoelastyczne testy hemostatyczne takie jak tromboelastometria rotacyjna (ROTEM) i tromboelastografia (TEG) do kierowania terapią zastępczą fibrinogenem. Testy te zapewniają ocenę dynamiki krzepnięcia w czasie rzeczywistym i ułatwiają ukierunkowane strategie uzupełniania fibrinogenu. Jednak nasze badanie nie obejmowało testów lepkoelastycznych, co jest ograniczeniem. Przyszłe badania powinny integrować algorytmy oparte na ROTEM/TEG, aby zoptymalizować podawanie fibrinogenu i ocenić ich wpływ na wyniki kliniczne w masywnym krwotoku poporodowym.

Dodatkowo, potrzebne są dalsze badania, aby określić, czy koncentrat fibrinogenu powinien być podawany empirycznie w przypadkach ciężkiego krwotoku poporodowego, czy też progi oparte na ROTEM/TEG powinny kierować jego stosowaniem. Biorąc pod uwagę, że fibrinogen jest pierwszym czynnikiem krzepnięcia, który osiąga krytycznie niskie poziomy w masywnym krwotoku położniczym, zdolność do oceny funkcji fibrinogenu w czasie rzeczywistym mogłaby znacząco wpłynąć na postępowanie z pacjentką i zmniejszyć niepotrzebne podawanie czynników krzepnięcia.

Jedną z głównych obaw dotyczących podawania koncentratu fibrinogenu jest potencjalne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych z powodu nadkrzepliwości. Nasze badanie nie zaobserwowało żadnych przypadków zakrzepicy żył głębokich ani zatorowości płucnej, co jest zgodne z poprzednimi doniesieniami wskazującymi na niskie ryzyko zakrzepicy przy uzupełnianiu fibrinogenu w krwotoku poporodowym. Jednak stosunkowo krótki okres obserwacji może ograniczać wykrywanie opóźnionych zdarzeń zakrzepowych. Przyszłe prospektywne badania powinny obejmować długoterminowe monitorowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych, szczególnie w populacjach położniczych wysokiego ryzyka.

Ponieważ koncentrat fibrinogenu jest oczyszczonym czynnikiem krzepnięcia, teoretyczne ryzyko nadmiernego osadzania się fibryny prowadzącego do zakrzepicy pozostaje problemem, szczególnie u pacjentek z preeklampsją, cukrzycą ciążową lub trombofilią. Chociaż duże dawki koncentratu fibrinogenu teoretycznie zwiększają ryzyko zakrzepicy, nie zaobserwowano znaczących powikłań zakrzepowo-zatorowych w naszej populacji badanej. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami sugerującymi, że koncentrat fibrinogenu może być bezpieczną alternatywą dla świeżo mrożonego osocza u pacjentek z masywnym krwotokiem.

Dodatkowo, koncentrat fibrinogenu oferuje praktyczne zalety w porównaniu do świeżo mrożonego osocza, w tym jego szybką dostępność, eliminację potrzeby rozmrażania i zmniejszone ryzyko powikłań związanych z transfuzją, takich jak ostre uszkodzenie płuc związane z transfuzją (TRALI). W naszym badaniu pacjentki z nie-masywnym krwotokiem poporodowym nie otrzymywały świeżo mrożonego osocza, natomiast pacjentki z masywnym krwotokiem poporodowym, które wymagały koncentratu fibrinogenu, otrzymały znacząco więcej świeżo mrożonego osocza i transfuzji erytrocytów, sugerując, że koncentrat fibrinogenu może odgrywać kluczową rolę w zmniejszaniu ogólnego zapotrzebowania na transfuzje w przypadku ciężkiego krwotoku poporodowego.

Pomimo tych obiecujących wyników, badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jego retrospektywny charakter i brak randomizacji mogą wprowadzać błąd selekcji, ograniczając możliwość wnioskowania o przyczynowości. Po drugie, chociaż protokół kliniczny podawania fibrinogenu był predefiniowany, indywidualne decyzje klinicysty mogły wpłynąć na czas i dawkowanie. Po trzecie, brak monitorowania ROTEM lub TEG mógł ograniczyć precyzję oceny krzepnięcia.

Wczesne uzupełnianie fibrinogenu oparte na wskaźnikach klinicznych, takich jak wskaźnik wstrząsu i poziom mleczanów w surowicy, wydaje się być bezpiecznym i skutecznym podejściem do leczenia masywnego krwotoku poporodowego. Strategia ta była związana ze zmniejszoną liczbą przyjęć na OIT i interwencji chirurgicznych bez zwiększania ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Koncentrat fibrinogenu umożliwia szybką i ukierunkowaną korekcję hipofibrynogenemii i może poprawić wyniki matczyne. Jednak potrzebne są większe prospektywne badania, aby potwierdzić te wyniki i zoptymalizować protokoły dawkowania.

Podsumowanie

Wczesne podawanie koncentratu fibrinogenu w masywnym krwotoku poporodowym, oparte na parametrach klinicznych takich jak wskaźnik wstrząsu i poziom mleczanów, może znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentek. Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Turcji objęło 103 pacjentki z krwotokiem poporodowym, który pozostaje jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności matek na świecie. Masywny krwotok poporodowy charakteryzuje się utratą krwi przekraczającą 1000 ml i często prowadzi do niestabilności hemodynamicznej oraz koagulopatii. Fibrinogen odgrywa kluczową rolę w hemostazie, a jego poziom poniżej 200 mg/dl jest silnym predyktorem koagulopatii. Wskaźnik wstrząsu, obliczany przez podzielenie częstości akcji serca przez ciśnienie skurczowe, oraz poziom mleczanów w surowicy służyły jako szybkie markery hemodynamiczne umożliwiające wczesną interwencję, zanim dostępne były wyniki badań laboratoryjnych. Pacjentki podzielono na cztery grupy w zależności od ilości otrzymanego fibrinogenu, a decyzje terapeutyczne podejmowano na podstawie nasilenia objawów klinicznych. Wyniki wykazały, że pacjentki otrzymujące ponad 4 gramy fibrinogenu miały znacząco niższe wskaźniki przyjęć na oddział intensywnej terapii i zmniejszoną potrzebę wtórnych interwencji chirurgicznych. Nie odnotowano poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, co potwierdza bezpieczeństwo terapii. Badanie sugeruje, że wczesne uzupełnianie fibrinogenu bez oczekiwania na potwierdzenie laboratoryjne może skuteczniej stabilizować hemostazę, zmniejszać zapotrzebowanie na transfuzje i minimalizować potrzebę interwencji chirurgicznych. Koncentrat fibrinogenu oferuje praktyczne zalety w porównaniu do świeżo mrożonego osocza, w tym szybką dostępność i zmniejszone ryzyko powikłań związanych z transfuzją. Pomimo obiecujących wyników, retrospektywny charakter badania i brak monitorowania za pomocą testów lepkoelastycznych stanowią ograniczenia wymagające weryfikacji w przyszłych prospektywnych badaniach randomizowanych.