Fibrynogen jako biomarker w ocenie owrzodzeń stóp u pacjentów z cukrzycą

Jak zaprojektowano badanie i kto był jego uczestnikiem?

Badanie przekrojowe przeprowadzone w Oddziale Ortopedii Mardan Medical Complex (od czerwca 2024 do stycznia 2025) objęło 93 pacjentów z cukrzycą i aktywnymi owrzodzeniami stóp. Badacze wykorzystali technikę próbkowania wygodnego do rekrutacji uczestników, koncentrując się na dorosłych pacjentach z cukrzycą typu 1 lub 2, u których występowało co najmniej jedno owrzodzenie stopy sklasyfikowane według systemu Wagnera. Wielkość próby została określona przy użyciu GPower 3.1, zakładając umiarkowaną wielkość efektu (r = 0,30) na podstawie wcześniejszych badań, poziom istotności α = 0,05 i moc statystyczną 0,80, co wymagało co najmniej 93 uczestników do wykrycia statystycznie istotnych związków.

Populacja badana składała się z 93 pacjentów z cukrzycowymi owrzodzeniami stóp (DFU), ze średnią wieku 59,02 ± 7,86 lat, z lekką przewagą mężczyzn (52,68%) nad kobietami (46,32%). Większość pacjentów miała długotrwałą cukrzycę (średnio 16,73 ± 7,34 lat) i znaczące zaburzenia naczyniowe – krytyczne niedokrwienie stwierdzono u 56,99% badanych. Najczęstszymi lokalizacjami owrzodzeń były podeszwa (91,4%) i grzbiet stopy (87,1%), a 30,11% pacjentów miało owrzodzenia sklasyfikowane jako ciężkie (stopień 5 wg Wagnera). U 76,34% pacjentów wykryto zakażenia bakteryjne, z najczęstszymi patogenami: Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae i Proteus mirabilis. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były nadciśnienie tętnicze (70,97%), przewlekła choroba nerek (21,51%) i zapalenie kości i szpiku.

Jak oceniano DFU przy użyciu narzędzi klinicznych i laboratoryjnych?

Dane demograficzne i kliniczne zbierano poprzez ustrukturyzowane wywiady, elektroniczną dokumentację medyczną i bezpośrednie badania kliniczne. Ocena DFU obejmowała pomiar głębokości owrzodzenia przy użyciu sterylnej sondy, określenie lokalizacji i klasyfikację ciężkości według systemu Wagnera. Ocena naczyniowa obejmowała pomiar wskaźnika kostka-ramię (ABI) przy użyciu ultrasonografii dopplerowskiej, z interpretacją wartości ABI jako: prawidłowe (1,0-1,4), graniczne (0,91-0,99), nieprawidłowe (0,9-0,7), ciężkie PAD (0,69-0,4) i krytyczne niedokrwienie (<0,4).

Badania laboratoryjne przeprowadzono w celu oceny różnych biomarkerów związanych z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, statusem metabolicznym i parametrami hematologicznymi. Próbki krwi żylnej na czczo pobrano do probówek z cytrynianem, odwirowano w celu oddzielenia osocza, a następnie analizowano w celu pomiaru poziomu fibrynogenu w osoczu za pomocą testu fibrynogenu Claussa na koagulometrze (Helena Bioscience C-series). Zakres referencyjny dla normalnych poziomów fibrynogenu wynosił 200-400 mg/dl. Mierzono również inne biomarkery, w tym CRP, ESR, HbA1c, glukozę na czczo, albuminę w surowicy, kreatynię i mocznik, a także wykonano pełną morfologię krwi.

Czy fibrynogen jest kluczem do oceny ciężkości DFU?

Badanie wykazało istotny związek między poziomem fibrynogenu w osoczu a ciężkością owrzodzeń stóp u pacjentów z cukrzycą. Średni poziom fibrynogenu w badanej grupie wynosił 681 ± 160 mg/dl, co wskazuje na stan zapalny. Zaobserwowano wyraźną korelację między poziomem fibrynogenu a stopniem owrzodzenia według klasyfikacji Wagnera – pacjenci z owrzodzeniami stopnia 2 mieli medianę fibrynogenu 503,51 mg/dl, podczas gdy u pacjentów ze stopniem 5 mediana wynosiła 720,77 mg/dl (p = 0,000019). Ponadto, wyższe poziomy fibrynogenu były związane z głębszymi owrzodzeniami (p = 0,046), gorszym stanem tętna obwodowego (p = 0,0083) i niższymi wartościami wskaźnika kostka-ramię (ABI) (p = 0,0478), co wskazuje na poważniejsze upośledzenie naczyniowe.

Analiza statystyczna wykazała również, że poziom fibrynogenu był istotnie wyższy u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi w porównaniu do pacjentów bez wzrostu bakterii w posiewach. Zaobserwowano także tendencję wzrostową poziomu fibrynogenu wraz z dłuższym czasem trwania owrzodzenia, co sugeruje nasilenie stanu zapalnego w miarę przedłużania się obecności rany. Czynniki takie jak wiek, płeć i palenie tytoniu nie miały istotnego wpływu na poziom fibrynogenu, natomiast wyższy BMI był związany z wyższymi poziomami fibrynogenu (p = 0,00008).

Szczegółowa analiza z wykorzystaniem modeli drzew decyzyjnych wykazała, że poziom fibrynogenu powyżej 531,314 mg/dl był predyktorem ciężkiej choroby naczyniowej, a poziomy powyżej 618,571 mg/dl konsekwentnie przewidywały krytyczne niedokrwienie. Analiza ważności cech ujawniła, że białko C-reaktywne (CRP), poziom glukozy na czczo i poziom albuminy w surowicy były najważniejszymi biomarkerami związanymi z poziomem fibrynogenu, podkreślając rolę stanu zapalnego i zaburzeń metabolicznych w regulacji poziomu fibrynogenu u pacjentów z DFU.

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu IBM SPSS (wersja 29) i R (wersja 4.4.2), z wykorzystaniem bibliotek Python (Scikit-Learn, Seaborn, Matplotlib) do dodatkowych analiz i reprezentacji graficznej. Normalność danych oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka. Do porównania poziomów fibrynogenu w różnych stopniach owrzodzeń wg Wagnera zastosowano test H Kruskala-Wallisa. Test U Manna-Whitneya wykorzystano do porównania poziomów fibrynogenu między pacjentami z umiarkowanym upośledzeniem naczyniowym a tymi z ciężką chorobą naczyniową. ANOVA została wykorzystana do zbadania różnic w poziomach fibrynogenu w kategoriach BMI, grupach zakażeń bakteryjnych i lokalizacjach owrzodzeń.

Jakie wnioski kliniczne płyną z badania fibrynogenu?

Badanie to podkreśla potencjał fibrynogenu jako biomarkera do oceny ciężkości DFU, zaburzeń naczyniowych i ryzyka infekcji. Wyniki sugerują, że monitorowanie poziomu fibrynogenu może ułatwić stratyfikację ryzyka i planowanie leczenia u pacjentów z cukrzycowymi owrzodzeniami stóp. Wcześniejsze badania wykazały, że hiperfibrynogememia jest istotnym predyktorem niegojących się ran i ryzyka amputacji u pacjentów z cukrzycą i owrzodzeniami stóp. Pacjenci z przewlekłymi ranami mieli znacznie wyższe poziomy fibrynogenu w porównaniu do osób bez owrzodzeń, co potwierdza, że podwyższony fibrynogen nie tylko odzwierciedla środowisko zapalne w DFU, ale również służy jako marker złych wyników klinicznych.

Badanie to ma kilka ograniczeń, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Po pierwsze, przekrojowy charakter badania oznacza, że nie można ustalić związku przyczynowego między podwyższonymi poziomami fibrynogenu a ciężkością DFU. Po drugie, wielkość próby może być stosunkowo mała, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na większą, bardziej zróżnicowaną populację diabetyków. Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, co wprowadza możliwość lokalnych uprzedzeń związanych z charakterystyką pacjentów, praktykami klinicznymi i czynnikami demograficznymi. Brak grupy kontrolnej również ogranicza możliwość określenia, czy podwyższone poziomy fibrynogenu są specyficzne dla DFU, czy są po prostu ogólnym markerem ogólnoustrojowego zapalenia u pacjentów z cukrzycą.

Wyniki tego badania silnie wskazują, że podwyższony poziom fibrynogenu w osoczu może służyć jako skuteczny biomarker do oceny ciężkości cukrzycowych owrzodzeń stóp u pacjentów z cukrzycą. Ustanawiając wyraźną korelację między poziomami fibrynogenu a czynnikami takimi jak ciężkość owrzodzenia, zdrowie naczyniowe i ryzyko infekcji, monitorowanie fibrynogenu jest obiecujące dla poprawy stratyfikacji ryzyka w opiece nad stopą cukrzycową. Podejście to może ułatwić bardziej spersonalizowane i ukierunkowane plany leczenia, pozwalając klinicystom na identyfikację pacjentów o wyższym ryzyku powikłań, takich jak niegojące się rany lub amputacja. Ponadto, możliwość monitorowania poziomów fibrynogenu może dostarczyć cennych informacji na temat skuteczności trwającego leczenia i kierować dostosowaniami strategii terapeutycznych. Biorąc pod uwagę jego potencjał jako narzędzia predykcyjnego i diagnostycznego, przyszłe badania powinny mieć na celu walidację fibrynogenu jako standardowego markera w zarządzaniu DFU.

Podsumowanie

Badanie przekrojowe przeprowadzone na 93 pacjentach z cukrzycowymi owrzodzeniami stóp wykazało istotny związek między poziomem fibrynogenu w osoczu a ciężkością owrzodzeń. Średni poziom fibrynogenu w grupie badanej wynosił 681 mg/dl, znacznie przekraczając normę 200-400 mg/dl. Zaobserwowano wyraźną korelację między poziomem fibrynogenu a stopniem owrzodzenia według klasyfikacji Wagnera, przy czym wyższe poziomy wiązały się z głębszymi owrzodzeniami i gorszym stanem naczyniowym. Poziom fibrynogenu powyżej 531,314 mg/dl okazał się predyktorem ciężkiej choroby naczyniowej, a powyżej 618,571 mg/dl wskazywał na krytyczne niedokrwienie. Badanie sugeruje, że monitorowanie poziomu fibrynogenu może być skutecznym narzędziem w ocenie ryzyka i planowaniu leczenia u pacjentów z cukrzycowymi owrzodzeniami stóp, choć wymaga dalszych badań dla pełnej walidacji jako standardowego markera w zarządzaniu DFU.

Bibliografia

Khan Zahir, Zeb Shah, Ali Amjad, Aleem Fazal and Omair Fatima. The Relationship Between Plasma Fibrinogen Levels and the Severity of Diabetic Foot Ulcers in Diabetic Patients. Cureus 17(3), 1441-1448. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.81118.