FIBTEM w sepsie: szybka diagnostyka hiperfibrynogenemii w ICU

Czy FIBTEM może zastąpić standardowy pomiar fibrynogenu w sepsie?

Sepsa pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów wśród pacjentów hospitalizowanych z ciężkimi infekcjami, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii (ICU), gdzie śmiertelność sięga 12,8–24,4%. Systemowa odpowiedź zapalna aktywuje kaskadę krzepnięcia, prowadząc do zaburzeń hemostazy u nawet 70% pacjentów septycznych. Koagulopatia wywołana sepsą wiąże się z dysfunkcją narządów i niekorzystnymi wynikami leczenia, co czyni kompleksową ocenę krzepnięcia niezbędną do klasyfikacji ciężkości choroby i prowadzenia terapii.

Fibrynogen – glikoproteina syntetyzowana w wątrobie o czasie półtrwania 3–5 dni – odgrywa kluczową rolę w hemostazie. Przekształcany przez trombinę w fibrynę, tworzy stabilne skrzepy krwi i uczestniczy w agregacji płytek oraz interakcji z białkami krzepnięcia. Poza hemostazą fibrynogen wspomaga gojenie ran i moduluje odpowiedź zapalną na infekcję. Standardowy pomiar fibrynogenu metodą Claussa, choć wiarygodny, wymaga infrastruktury laboratoryjnej i może opóźniać wyniki nawet o godzinę, co utrudnia szybkie podejmowanie decyzji klinicznych.

Hipofibrynogenemia jest dobrze rozpoznanym markerem ciężkości koagulopatii septycznej i uwzględniana w systemach punktacji rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). Wytyczne japońskie z 2020 roku zalecają suplementację fibrynogenu, gdy poziom spada poniżej 1,5 g/L. Jednak hiperfibrynogenemia – częstsza u pacjentów z sepsą poza jawnym DIC – pozostaje stosunkowo mało zbadana. Podwyższone poziomy fibrynogenu wiążą się ze stanem prozakrzepowym, przyczyniając się do żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru i gorszych wyników w sepsie.

Jak rotacyjna tromboelastometria ocenia krzepnięcie?

Rotacyjna tromboelastometria (ROTEM) to wiskoelastyczna metoda oceniająca krzepnięcie pełnej krwi, integrująca składniki osocza i komórkowe. W porównaniu z konwencjonalnymi testami krzepnięcia (CCT) – takimi jak INR, aPTT, liczba płytek i fibrynogen metodą Claussa – ROTEM dostarcza bardziej kompleksowej oceny i może wykrywać hiperkoagulację lub upośledzoną fibrynolizę, których CCT mogą nie uchwycić.

Test FIBTEM specyficznie mierzy wytrzymałość skrzepu opartą na fibrynie, wykorzystując cytochalazynę D do zahamowania płytek krwi. Dzięki temu wytrzymałość skrzepu odzwierciedla głównie stężenie i funkcję fibrynogenu. FIBTEM dostarcza wyników w ciągu 5–10 minut, znacznie szybciej niż konwencjonalne testy fibrynogenu. Liczne badania wykazały silne korelacje między parametrami FIBTEM a poziomami fibrynogenu w osoczu, umożliwiając wczesne przewidywanie statusu fibrynogenu i prowadzenie szybkich interwencji u pacjentów z urazami.

Jednak wydajność diagnostyczna parametrów FIBTEM w sepsie nie została systematycznie zwalidowana. Zaburzenia krzepnięcia w sepsie różnią się fundamentalnie od tych w urazach czy chirurgii, odzwierciedlając złożoną interakcję stanu zapalnego, dysfunkcji śródbłonka oraz zużycia i aktywacji czynników krzepnięcia. Podczas gdy hipofibrynogenemia stanowi główny problem w okresie okołooperacyjnym, w sepsie dominuje hiperfibrynogenemia, przyczyniając się do ryzyka zakrzepowego i postępu choroby.

Jak przeprowadzono badanie korelacji FIBTEM i fibrynogenu?

Badanie stanowi retrospektywną wtórną analizę wcześniej opublikowanej prospektywnej kohorty przeprowadzonej w 30-łóżkowym oddziale intensywnej terapii University Medical Center Ho Chi Minh City w Wietnamie między czerwcem 2020 a grudniem 2021. Do badania włączono kolejno dorosłych pacjentów (≥18 lat) przyjętych w ciągu 24 godzin z sepsą lub wstrząsem septycznym według kryteriów Sepsis-3. Sepsę zdefiniowano jako udokumentowaną lub podejrzewaną infekcję plus ostry wzrost wyniku SOFA ≥2 punktów, podczas gdy wstrząs septyczny wymagał terapii wazopresorem dla utrzymania MAP ≥65 mmHg i stężenia mleczanu w surowicy >2 mmol/L pomimo odpowiedniej resuscytacji płynowej.

Do bieżącej analizy włączono pacjentów z kompletnymi wynikami ROTEM (w tym INTEM, EXTEM i FIBTEM) oraz fibrynogenu metodą Claussa wykonanymi w ciągu pierwszych 24 godzin przyjęcia na ICU. Łącznie 159 pacjentów (82 mężczyzn i 77 kobiet) spełniło kryteria włączenia. Mediana wieku wynosiła 69 lat (IQR 60–81), a 140 pacjentów (88,1%) miało co najmniej jedną chorobę współistniejącą. Najczęstsze choroby współistniejące to cukrzyca (47,2%), choroba wieńcowa (30,2%) i przewlekła choroba nerek (17,6%).

INR, aPTT, liczba płytek (PLT) i poziomy fibrynogenu w osoczu mierzono, a FIBTEM wykonywano w ciągu 24 godzin od przyjęcia na ICU. Poziomy fibrynogenu mierzono metodą Claussa zgodnie z instrukcjami producenta. Normalne poziomy fibrynogenu opierały się na zakresach referencyjnych laboratorium 2–4 g/L. Hiperfibrynogenemię zdefiniowano jako poziom fibrynogenu >4 g/L, a hipofibrynogenemię jako poziom <2 g/L. Test ROTEM wykonywano przy użyciu urządzenia ROTEM delta, a procedura trwała ponad godzinę, choć kluczowe parametry takie jak A5, A10 i MCF były dostępne w ciągu pierwszych 10–20 minut.

Jakie korelacje wykryto między FIBTEM a fibrynogenem?

Mediana INR wynosiła 1,3 (IQR 1,2–1,6), a mediana aPTTr 1,1 (IQR 0,9–1,2). Mediana liczby płytek wynosiła 199 × 10³/mm³ (IQR 127–271), a średnie stężenie fibrynogenu w osoczu 5,4 ± 1,8 g/L. W teście FIBTEM średnie wartości A5, A10 i A20 wynosiły odpowiednio 23,9 ± 8,4 mm, 26,2 ± 9,1 mm i 28,5 ± 9,7 mm, ze średnią MCF wynoszącą 29,5 ± 1,0 mm.

Poziomy fibrynogenu wykazały dodatnią i silną korelację z parametrami FIBTEM: A5 (r = 0,701), A10 (r = 0,717), A20 (r = 0,723) i MCF (r = 0,735; p < 0,01 dla wszystkich wartości). Liczba płytek miała umiarkowaną dodatnią korelację z parametrami FIBTEM, podczas gdy nie zaobserwowano istotnej korelacji między parametrami FIBTEM a aPTTr. Parametry FIBTEM i poziomy fibrynogenu korelowały ujemnie i słabo z INR.

Na podstawie silnej korelacji (r = 0,701–0,735) między poziomami fibrynogenu a parametrami FIBTEM zastosowano regresję liniową do opracowania równań zdolnych do szacowania parametrów FIBTEM (wyliczony FIBTEM) na podstawie rzeczywistych poziomów fibrynogenu oraz szacowania poziomów fibrynogenu (wyliczone poziomy fibrynogenu) na podstawie rzeczywistych parametrów FIBTEM. Współczynniki determinacji (R²) wyjaśniały 49,2%–54,1% zmienności odpowiednich zmiennych zależnych (p < 0,001).

Jak skutecznie FIBTEM wykrywa hiperfibrynogenemię?

Analiza krzywej ROC wykazała, że wartości progowe fibrynogenu przewidywały specyficzne wartości zwiększonych parametrów FIBTEM z wysoką AUC (0,857–0,925), wysoką czułością (80,0%–91,6%) i dodatnimi wartościami predykcyjnymi (85,6%–95,2%). Szczególnie parametr A5 wykazał najlepszą wydajność z najwyższymi wartościami AUC (0,925), czułości (91,6%) i dodatniej wartości predykcyjnej (95,2%).

Parametry FIBTEM, w tym A5, A10, A20 i MCF, wykazały podobną wydajność w przewidywaniu poziomów fibrynogenu, z niemal równymi AUC (0,883–0,905), wysoką czułością (87,9%–93,6%) i dodatnimi wartościami predykcyjnymi (90,6%–94,0%). MCF miał najwyższą czułość (92,7%), dodatnią wartość predykcyjną (93,5) i AUC (0,905) w prognozowaniu zwiększonych poziomów fibrynogenu w porównaniu z innymi parametrami FIBTEM.

Zidentyfikowano optymalne wartości progowe FIBTEM dla przewidywania hiperfibrynogenemii (>4 g/L):

• A5: 17,5 mm (AUC = 0,883, czułość 93,6%)
• A10: 20,5 mm (AUC = 0,896, czułość 88,7%)
• A20: 22,5 mm (AUC = 0,899, czułość 87,9%)
• MCF: 22,5 mm (AUC = 0,905, czułość 92,7%)

Zgodność między zaobserwowanymi i obliczonymi poziomami fibrynogenu była znacząca dla A5 (K = 0,618), A10 (K = 0,620), A20 (K = 0,628) i MCF (K = 0,692; p < 0,001 dla wszystkich wartości). Te progi zapewniają wczesne rozpoznanie podwyższonych poziomów fibrynogenu w sepsie.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki na oddziałach intensywnej terapii?

Główną zaletą FIBTEM jest szybki czas realizacji – wyniki dostępne są w ciągu 10–15 minut w porównaniu z około godziną dla testu Claussa. W sepsie, gdzie stan krzepnięcia może szybko się zmieniać, ten zysk czasowy umożliwia wcześniejsze rozpoznanie hiperfibrynogenemii i ułatwia terminowe decyzje dotyczące antykoagulacji, tromboprofilaktyki lub bliższego monitorowania. Chociaż urządzenia ROTEM wiążą się ze znacznymi kosztami początkowymi i wyższymi kosztami na test, możliwość ominięcia opóźnień laboratoryjnych i uzyskania użytecznych wyników 30–45 minut wcześniej może poprawić przepływ pracy ICU, zmniejszyć niepotrzebne transfuzje i potencjalnie skrócić czas pobytu.

Hiperfibrynogenemia jest powszechna w sepsie, napędzana nawet trzykrotnym wzrostem produkcji fibrynogenu. Promuje zakrzepicę i uszkodzenie naczyń, zmniejsza przepuszczalność skrzepu i upośledza fibrynolizę, przyczyniając się do stanu hiperkoagulacji. Te efekty były związane z gorszymi wynikami w sepsie i DIC. Nasze badanie pokazuje, że MCF niezawodnie wykrywa podwyższone poziomy fibrynogenu (wartość progowa 22,5 mm, AUC = 0,905), oferując szybkie narzędzie przyłóżkowe do rozpoznania tego stanu prozakrzepowego.

Chociaż żadne wytyczne obecnie nie zalecają antykoagulacji specyficznie dla hiperfibrynogenemii, nasze odkrycia podkreślają jej potencjalną rolę w identyfikacji pacjentów septycznych z podwyższonym ryzykiem zakrzepicy. Obecne wytyczne Surviving Sepsis Campaign już zalecają farmakologiczną tromboprofilaktykę heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną u krytycznie chorych pacjentów z sepsą, chyba że istnieją przeciwwskazania. W tym kontekście FIBTEM MCF może być pomocny w wczesnym rozpoznaniu pacjentów z hiperfibrynogenemią, którzy mogą szczególnie skorzystać z terminowego wdrożenia tromboprofilaktyki.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka ograniczeń. Była to jednoośrodkowa, retrospektywna wtórna analiza z ograniczoną wielkością próby i bez wcześniejszego obliczenia mocy, co ogranicza jego zewnętrzną ważność, pomimo późniejszej analizy mocy pokazującej wysoką moc statystyczną. Badanie koncentrowało się na korelacjach między parametrami FIBTEM a poziomami fibrynogenu, ale nie oceniało wyników klinicznych, takich jak zakrzepica czy krwawienie.

Niewielka liczba przypadków hipofibrynogenemii (<2 g/L) uniemożliwiła znaczącą analizę podgrup. Dodatkowo nie istnieją dane referencyjne dla dużych grup dorosłych Wietnamczyków z sepsą, co może ograniczać uogólnienie. Wreszcie, nasza proponowana wartość progowa MCF wynosząca 22,5 mm nie ma zewnętrznej walidacji i powinna być interpretowana ostrożnie do czasu potwierdzenia w wieloośrodkowych, etnicznie zróżnicowanych populacjach.

Pomimo tych ograniczeń, nasze odkrycia wspierają potencjalną użyteczność wczesnych parametrów FIBTEM (A5, A10, A20) jako szybkich substytutów statusu fibrynogenu w sepsie. Chociaż używamy terminów „przewidywanie” i „wartość progowa”, parametry FIBTEM nie prognozują przyszłych poziomów fibrynogenu, ale raczej odzwierciedlają wytrzymałość skrzepu zależną od fibrynogenu w czasie rzeczywistym. Zatem związek między MCF a hiperfibrynogenemią powinien być postrzegany jako marker zastępczy lub wczesny wskaźnik.

Czy warto wdrożyć FIBTEM do rutynowej oceny w sepsie?

FIBTEM MCF wykazał silną korelację z poziomami fibrynogenu w osoczu u pacjentów z sepsą i niezawodnie identyfikował hiperfibrynogenemię przy użyciu praktycznych wartości progowych. Chociaż nie przewiduje przyszłych poziomów fibrynogenu, zapewnia odbicie w czasie rzeczywistym wytrzymałości skrzepu zależnej od fibrynogenu. Jego szybki czas realizacji w porównaniu z testem Claussa czyni go cennym narzędziem przyłóżkowym do wczesnego rozpoznania stanów prozakrzepowych i prowadzenia terminowego zarządzania krzepnięciem, szczególnie w czasochłonnych warunkach ICU lub tam, gdzie badania laboratoryjne są opóźnione lub niedostępne. Przyszłe badania powinny zwalidować proponowaną wartość progową MCF w grupach zewnętrznych i ocenić jej wartość prognostyczną dla wyników takich jak zakrzepica i krwawienie.