LAR lepszy niż NLR w rozróżnianiu ciężkości preeclampsji

Preeclampsia dotyka 5–10% ciąż i pozostaje jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności matczyno-płodowej. Mimo że patogeneza obejmuje aktywację komórek śródbłonka, stan zapalny wewnątrznaczyniowy i stres syncytiotrofoblastu, dokładne mechanizmy choroby wciąż nie są w pełni poznane. Kluczowe znaczenie ma rozróżnienie preeclampsji z cechami ciężkimi (sPE) od postaci bez ciężkich cech – ma to bezpośrednie przełożenie na taktykę postępowania i moment rozwiązania ciąży. Badanie opublikowane w Journal of Clinical Medicine przez zespół z Istanbul Basaksehir Cam and Sakura City Hospital oceniło wartość nowego markera – stosunku dehydrogenazy mleczanowej do albuminy (LAR) – oraz innych parametrów laboratoryjnych w różnicowaniu ciężkości preeclampsji.

Dlaczego potrzebujemy lepszych markerów ciężkości preeclampsji?

W praktyce klinicznej nie zawsze jest oczywiste, które pacjentki z rozpoznaną preeclampsją rozwiną ciężkie cechy choroby. Objawy takie jak bóle głowy czy zaburzenia widzenia mogą być mylące, a nadciśnienie nie zawsze jest uporczywe. Większość pacjentek z podejrzeniem sPE wymaga hospitalizacji, ale część z nich reaguje na leczenie hipotensyjne i może donosić ciążę bez rozwoju ciężkich cech.

Dotychczas badano różne markery zapalne i hemostazy: stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), stosunek monocytów do limfocytów (MLR), stosunek płytek do limfocytów (PLR), średnią objętość płytek (MPV) oraz wskaźnik dystrybucji erytrocytów (RDW). Wyniki były jednak niespójne. Niektóre prace wskazywały na NLR jako lepszy marker (cutoff >4,182; czułość 69,68%, swoistość 63,95%), inne na PLR. Kwas moczowy i dehydrogenaza mleczanowa (LDH) to parametry rutynowo oceniane w preeclampsji, ale ich wartość w różnicowaniu ciężkości choroby wymaga dalszej weryfikacji.

Niedawno zaproponowano stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR) i stosunek kwasu moczowego do albuminy (UAR) jako nowe markery zapalne. LAR – stosunek LDH do albuminy – nie był dotąd badany w kontekście preeclampsji.

Jak przeprowadzono badanie?

Badanie retrospektywne objęło 73 pacjentki z preeclampsją (40 bez ciężkich cech, 33 z sPE) oraz 30 zdrowych ciężarnych jako grupę kontrolną. Pacjentki były leczone w szpitalu w Stambule między sierpniem 2020 a październikiem 2023 roku. Preeclampsję rozpoznawano na podstawie nowo wystąpującego nadciśnienia (≥140/90 mmHg) po 20. tygodniu ciąży oraz białkomoczu (≥300 mg/24h).

Krew pobierano po rozpoznaniu preeclampsji, przed podaniem leków. Analizowano parametry morfologii krwi (liczba leukocytów, neutrofili, monocytów, limfocytów, płytek, MPV, RDW) oraz stężenia: mocznika, kreatyniny, transaminaz (AST, ALT), LDH, kwasu moczowego, fibrynogenu i albuminy. Obliczano FAR, UAR, LAR, NLR, MLR i PLR.

Kryteria wykluczenia obejmowały: przewlekłe nadciśnienie, nadciśnienie ciążowe, cukrzycę przedciążową, choroby reumatologiczne, infekcje, choroby serca, łożysko przodujące, cholestazę ciężarnych, poród przedwczesny, zespół HELLP, nieprawidłowe enzymy wątrobowe, zaburzenia hematologiczne i ciąże mnogie.

Który marker najlepiej różnicuje ciężkość preeclampsji?

Średni wiek ciążowy przy porodzie wynosił 39 tygodni w grupie kontrolnej, 36,5 tygodnia w preeclampsji bez ciężkich cech i 33,2 tygodnia w sPE (p<0,001). BMI było istotnie wyższe u pacjentek bez ciężkich cech niż w grupie sPE, co może sugerować, że czynniki łożyskowe odgrywają dominującą rolę w determinowaniu ciężkości choroby.

Spośród tradycyjnych markerów zapalnych (NLR, MLR, PLR, RDW) żaden nie wykazał istotnych różnic między grupami. MPV było istotnie wyższe w grupie sPE (p=0,021), ale bez różnicy między pacjentkami z preeclampsją w zależności od ciężkości.

Kluczowe wyniki dotyczące parametrów biochemicznych:

• Kwas moczowy: 3,7 mg/dL (kontrola), 5,3 mg/dL (bez ciężkich cech), 6,3 mg/dL (sPE); p<0,001
• LDH: 186 U/L (kontrola), 244 U/L (bez ciężkich cech), 328 U/L (sPE); p<0,001
• Fibrynogen: istotnie wyższy u pacjentek bez ciężkich cech vs. kontrola (p=0,012), ale bez różnicy między grupami preeclampsji
• Albumina: istotnie niższa w sPE vs. kontrola i preeclampsja bez ciężkich cech (p<0,001)

FAR był wyższy w obu grupach preeclampsji vs. kontrola (OR 8,32 dla FAR ≥0,139; p<0,001), ale nie różnicował ciężkości choroby. UAR i LAR wykazały istotne różnice między wszystkimi trzema grupami (p<0,001).

Jak LAR wypada na tle innych markerów?

Analiza ROC wykazała, że LAR przewyższa wszystkie pozostałe parametry w różnicowaniu sPE od preeclampsji bez ciężkich cech (AUC dla LAR vs. LDH: 0,832 vs. 0,708). Jest to pierwszy raport w literaturze oceniający LAR w kontekście preeclampsji.

UAR również wykazał lepszą wydajność diagnostyczną niż sam kwas moczowy (AUC 0,731). Wynik ten jest zbieżny z doniesieniem Dayanana i wsp., którzy uzyskali AUC 0,708 dla UAR. Autorzy sugerują, że moment pobrania krwi i wykluczenie pacjentek z przewlekłym nadciśnieniem mogły wpłynąć na lepsze wyniki w porównaniu z wcześniejszymi badaniami Mohameda i wsp.

„LAR i UAR to łatwo dostępne i obiecujące markery do identyfikacji pacjentek z preeclampsją wymagających porodu z powodu ciężkich cech” – piszą autorzy badania, podkreślając praktyczną dostępność tych parametrów w porównaniu z kosztownymi czynnikami angiogennymi (sFlt-1, PlGF).

Warto zauważyć, że chociaż międzynarodowe wytyczne (NICE, Swiss Society for Obstetrics and Gynecology, German Society of Obstetrics and Gynecology) rekomendują stosunek sFlt-1/PlGF do diagnostyki i predykcji preeclampsji, jego ograniczona dostępność na świecie i wysoki koszt stanowią istotne bariery. LDH, kwas moczowy, UAR i LAR można łatwo oznaczyć u wszystkich pacjentek z preeclampsją.

Dlaczego LAR działa lepiej niż sam LDH?

Lepsza zdolność LAR do różnicowania ciężkości preeclampsji w porównaniu z samym LDH może wynikać z faktu, że obniżone stężenie albuminy koreluje z ciężkością choroby. W badaniu albumina była istotnie niższa w grupie sPE niż u pacjentek bez ciężkich cech. LDH jest enzymem obecnym w niemal wszystkich tkankach, głównie w mięśniach, wątrobie, nerkach i erytrocytach. Jest markerem hemolizy i ma kluczowe znaczenie w diagnostyce zespołu HELLP, jednak hemoliza nie jest kryterium diagnostycznym sPE.

Poziomy LDH w sPE w różnych badaniach znacząco się różnią: Jaiswar i wsp. raportowali średnio 646 IU/L, Burwick i wsp. – medianę 215 IU/L, a w obecnym badaniu średnia wyniosła 328 IU/L. Różnice te można tłumaczyć odmiennymi metodami oznaczania LDH, wiekiem ciążowym w momencie pobierania próbek oraz różnymi kryteriami sPE.

Kwas moczowy jest jednym z najintensywniej badanych markerów w nadciśnieniu ciążowym i preeclampsji. Jego podwyższone stężenie wynika ze zmniejszonej filtracji kłębuszkowej, wzmożonej resorpcji kanalikowej i zmniejszonego wydzielania kanalikowego. W badaniu Sudjai i wsp. średnie wartości wynosiły 6,44±1,44 mg/dL w ciężkiej grupie i 5,87±1,53 mg/dL w grupie bez ciężkich cech – podobnie jak w obecnym badaniu.

Co to oznacza dla codziennej praktyki położniczej?

Zarządzanie preeclampsją stanowi znaczną część obciążenia klinicznego w ośrodkach medycyny matczyno-płodowej trzeciego stopnia referencyjności. LAR i UAR to łatwo dostępne i obiecujące markery do identyfikacji pacjentek z preeclampsją wymagających porodu z powodu ciężkich cech choroby.

Praktyczne zastosowanie:

• Pacjentki z LAR ≥79,09 powinny być intensywniej monitorowane pod kątem rozwoju ciężkich cech
• UAR ≥1,727 może służyć jako uzupełniający marker ryzyka
• Parametry te można oznaczyć w standardowych badaniach laboratoryjnych bez dodatkowych kosztów
• Umożliwiają szybszą stratyfikację ryzyka niż kosztowne czynniki angiogenne

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania: retrospektywny charakter, relatywnie niewielka liczebność próby (n=73), brak danych o wynikach neonatologicznych oraz brak oceny związku między parametrami a wynikami poporodowymi. Ponadto, FAR nie wykazał wartości w różnicowaniu ciężkości preeclampsji w tym badaniu, w przeciwieństwie do doniesienia Ren i wsp. – może to wynikać z odmiennych kryteriów definicji sPE (obecne badanie nie uwzględniało ciężkiego białkomoczu jako kryterium).

Czy LAR zmieni podejście do oceny ciężkości preeclampsji?

Stosunek dehydrogenazy mleczanowej do albuminy (LAR) wykazuje najwyższą czułość (85%) i swoistość (73%) spośród badanych parametrów w różnicowaniu preeclampsji z cechami ciężkimi od postaci bez ciężkich cech. Wartość cutoff 79,09 wiąże się z ponad 14-krotnie wyższym ryzykiem sPE. UAR stanowi wartościowy marker uzupełniający z czułością 73% i swoistością 68%. W przeciwieństwie do tradycyjnych markerów zapalnych (NLR, MLR, PLR, RDW), które nie wykazały różnic między grupami, LAR i UAR są łatwo dostępnymi parametrami, które mogą wspomóc klinicystów w identyfikacji pacjentek wymagających intensywniejszego monitorowania i wcześniejszego rozwiązania ciąży. Konieczne są dalsze badania prospektywne na większych grupach pacjentek, aby potwierdzić dokładność diagnostyczną LAR i porównać jego wydajność z innymi ustalonymi biomarkerami.