Nowe biomarkery LEAD w cukrzycy: PIV, PNR i FAR w praktyce klinicznej

Choroba tętnic kończyn dolnych (LEAD) u pacjentów z cukrzycą typu 2 to poważne powikłanie naczyniowe, prowadzące do niedokrwienia, owrzodzeń, a nawet amputacji kończyn. Globalnie częstość występowania LEAD w populacji chorych na T2DM przekracza 15%, a w Chinach sięga 20-40%. Patogeneza jest złożona – długotrwała hiperglikemia prowadzi do zaburzeń metabolicznych, przewlekłego stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, co przyspiesza rozwój miażdżycy tętnic kończyn dolnych.

Dotychczasowe podejście diagnostyczne opiera się głównie na tradycyjnych czynnikach ryzyka i wskaźnikach biochemicznych. Jednak kompleksowe wskaźniki integrujące parametry immunologiczne, zapalne i koagulacyjne – takie jak pan-immune inflammation value (PIV), platelet-to-neutrophil ratio (PNR) oraz fibrinogen-to-albumin ratio (FAR) – mogą oferować dodatkową wartość diagnostyczną. PIV odzwierciedla całościową intensywność odpowiedzi immunozapalnej, PNR równowagę między aktywacją płytek a neutrofilami, zaś FAR łączy funkcję krzepnięcia ze stanem odżywczym i zapalnym organizmu.

Jak zaprojektowano badanie oceniające nowe biomarkery LEAD?

Autorzy przeprowadzili retrospektywną analizę przekrojową obejmującą 9043 pacjentów z T2DM, którzy byli hospitalizowani w Meizhou People’s Hospital w okresie od października 2020 do lutego 2025 roku. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥18 lat, potwierdzenie rozpoznania T2DM według kryteriów WHO oraz kompletną dokumentację medyczną. Wykluczono chorych z ciężkimi chorobami współistniejącymi, niewydolnością narządową, chorobami autoimmunologicznymi oraz stanami wpływającymi na parametry hematologiczne.

Rozpoznanie LEAD ustalano na podstawie wytycznych z 2022 roku: obecność typowych objawów klinicznych (chromanie przestankowe, ból spoczynkowy, owrzodzenia), wskaźnik kostka-ramię (ABI) ≤0,90 lub wskaźnik paluch-ramię (TBI) ≤0,70, oraz potwierdzenie zwężenia naczyń ≥50% lub całkowitej okluzji w badaniach obrazowych (USG Doppler, CTA, MRA). Zebrano dane kliniczne (wiek, płeć, BMI, palenie tytoniu, nadciśnienie, choroby mózgowo-naczyniowe, neuropatia cukrzycowa) oraz parametry laboratoryjne (liczba monocytów, neutrofilów, płytek, limfocytów, stężenie fibrynogenu i albumin).

Wskaźniki obliczano według wzorów:

• PIV = (monocyty × neutrofile × płytki) / limfocyty
• PNR = płytki / neutrofile
• FAR = fibrynogen / albumina

Analizę statystyczną przeprowadzono w SPSS 26.0. Wartości graniczne PIV, PNR i FAR wyznaczono za pomocą krzywych ROC. Związek wskaźników z LEAD oceniano w analizie regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej, z uwzględnieniem innych zmiennych towarzyszących.

Kto uczestniczył w badaniu i jak często występowało LEAD?

Spośród 9043 pacjentów z T2DM 59,7% stanowili mężczyźni, a 79,9% miało ≥60 lat. Nadwagę lub otyłość (BMI ≥24 kg/m²) stwierdzono u 47,8% chorych, niedowagę u 4,5%. Palenie papierosów dotyczyło 10,3% badanych, nadużywanie alkoholu 3,7%. Nadciśnienie tętnicze występowało u 54,8% pacjentów, historię chorób mózgowo-naczyniowych odnotowano u 18,6%, a neuropatię obwodową u 10,3% uczestników.

Chorobę tętnic kończyn dolnych (LEAD) rozpoznano u 2573 pacjentów (28,5%). W tej grupie znacząco częściej występowały: palenie papierosów (14,8% vs 8,5%; p<0,001), nadużywanie alkoholu (4,9% vs 3,3%; p=0,001), nadciśnienie (65,8% vs 50,5%; p<0,001), historia chorób mózgowo-naczyniowych (33,5% vs 12,7%; p<0,001) oraz neuropatia cukrzycowa (28,9% vs 2,9%; p<0,001).

Pacjenci z LEAD charakteryzowali się również istotnymi różnicami w wartościach badanych wskaźników: wysokie PIV (≥515,86) stwierdzono u 48,3% chorych z LEAD vs 30,2% bez LEAD (p<0,001), niskie PNR (<43,145) u 62,8% vs 39,6% (p<0,001), a wysokie FAR (≥0,105) u 58,5% vs 38,1% (p<0,001).

Które czynniki niezależnie zwiększają ryzyko LEAD?

W analizie jednoczynnikowej wszystkie badane wskaźniki wykazały istotny związek z występowaniem LEAD. Palenie papierosów wiązało się z OR 1,861 (95% CI: 1,619-2,140), nadużywanie alkoholu z OR 1,493 (95% CI: 1,191-1,870), nadciśnienie z OR 1,883 (95% CI: 1,712-2,070), historia chorób mózgowo-naczyniowych z OR 3,463 (95% CI: 3,103-3,865), a neuropatia cukrzycowa z wyjątkowo wysokim OR 13,567 (95% CI: 11,466-16,053). Wszystkie wartości p<0,001.

W analizie wieloczynnikowej, po skorygowaniu o zmienne towarzyszące, istotne niezależne czynniki ryzyka LEAD obejmowały:

Warto podkreślić, że neuropatia cukrzycowa wykazała najsilniejszy związek z LEAD – pacjenci z tym powikłaniem mieli prawie 19-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia choroby tętnic kończyn dolnych w porównaniu z osobami bez neuropatii. Historia chorób mózgowo-naczyniowych wiązała się z ponad 3-krotnym wzrostem ryzyka, co podkreśla systemowy charakter uszkodzenia naczyniowego w cukrzycy.

Jakie mechanizmy łączą PIV, PNR i FAR z rozwojem LEAD?

Pan-immune inflammation value (PIV) integruje parametry komórek immunologicznych i odzwierciedla ogólną intensywność odpowiedzi immunozapalnej. W środowisku hiperglikemii u pacjentów z T2DM dochodzi do aktywacji przewlekłego stanu zapalnego – zwiększona produkcja cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6) uszkadza komórki śródbłonka naczyniowego i narusza integralność ściany naczyń. Podwyższony PIV wskazuje na nadmierną aktywację układu odpornościowego, co sprzyja migracji monocytów i makrofagów do podśródbłonka, przyspieszając tworzenie blaszek miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych.

Platelet-to-neutrophil ratio (PNR) odzwierciedla równowagę między aktywnością płytek krwi a neutrofilami. W hiperglikemii płytki ulegają łatwiejszej aktywacji, uwalniając tromboksan A₂ (TXA₂) i ADP, co promuje agregację i tworzenie mikrozakrzepów. Jednocześnie uwalniają mediatory zapalne, nasilające odpowiedź immunologiczną. Neutrofile, jako kluczowy element odporności wrodzonej, w nadmiarze wskazują na dominację stanu zapalnego. Obniżenie PNR może sugerować przewagę procesów zapalnych nad mechanizmami hemostazy, co przyspiesza progresję LEAD – wyjaśniają autorzy. Dodatkowo interakcje płytka-neutrofil, takie jak tworzenie pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofili (NETs), mogą uczestniczyć w uszkodzeniu naczyń i zakrzepicy.

Fibrinogen-to-albumin ratio (FAR) łączy funkcję krzepnięcia (fibrynogen) ze stanem odżywczym i zapalnym (albumina). Hiperglikemia stymuluje wątrobę do zwiększonej syntezy fibrynogenu, co prowadzi do wzrostu lepkości krwi i spowolnienia przepływu – stan sprzyjający zakrzepicy. Fibrynogen w miejscu uszkodzenia naczynia współdziała z płytkami, uczestnicząc w tworzeniu skrzepu. Jednocześnie u pacjentów z T2DM często występuje hipoalbuminemia wynikająca z zaburzeń metabolicznych i uszkodzenia nerek. Niska albumina osłabia funkcję śródbłonka, zmniejsza zdolność naprawczą naczyń oraz obniża potencjał antyoksydacyjny i przeciwzapalny organizmu, co nasila stres oksydacyjny i stan zapalny – kluczowe mechanizmy w patogenezie LEAD.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki diabetologicznej?

Badanie dostarcza dowodów, że PIV, PNR i FAR mogą służyć jako łatwo dostępne biomarkery do wczesnej identyfikacji pacjentów z T2DM zagrożonych rozwojem LEAD. W przeciwieństwie do skomplikowanych badań obrazowych czy procedur inwazyjnych, wskaźniki te można obliczyć na podstawie rutynowych parametrów morfologii krwi i biochemii – co czyni je atrakcyjnym narzędziem w codziennej praktyce klinicznej.

Szczególnie istotne jest, że wskaźniki te zachowują wartość predykcyjną niezależnie od klasycznych czynników ryzyka. Oznacza to, że mogą uzupełniać dotychczasowe modele oceny ryzyka, poprawiając stratyfikację pacjentów. Chorzy z wysokim PIV (≥515,86), niskim PNR (<43,145) lub wysokim FAR (≥0,105) powinni być poddani szczególnie uważnej obserwacji pod kątem rozwoju powikłań naczyniowych kończyn dolnych.

Niezwykle silny związek neuropatii cukrzycowej z LEAD (OR prawie 19) podkreśla konieczność całościowego podejścia do pacjenta z cukrzycą. Obecność neuropatii obwodowej powinna być sygnałem alarmowym dla klinicystów, wskazującym na wysokie ryzyko współistniejącej choroby tętnic kończyn dolnych – sugerują autorzy. Podobnie historia chorób mózgowo-naczyniowych (OR 3,034) świadczy o systemowym charakterze uszkodzenia naczyniowego i wymaga kompleksowej oceny stanu naczyniowego całego organizmu.

Dla pacjentów z dodatkowymi modyfikowalnymi czynnikami ryzyka – paleniem papierosów (OR 1,802) i nadciśnieniem (OR 1,633) – wyniki te stanowią dodatkowy argument za intensyfikacją działań profilaktycznych: zaprzestaniem palenia, optymalną kontrolą ciśnienia tętniczego oraz agresywną kontrolą glikemii.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych prac?

Autorzy otwarcie wskazują na szereg ograniczeń swojej pracy. Po pierwsze, przekrojowy charakter badania uniemożliwia ustalenie związków przyczynowo-skutkowych między badanymi wskaźnikami a rozwojem LEAD. Nie wiadomo, czy podwyższone PIV i FAR lub obniżone PNR są przyczyną, czy raczej konsekwencją progresji choroby naczyniowej. Odpowiedź na to pytanie wymagałaby prospektywnych badań z długoterminową obserwacją.

Po drugie, badanie przeprowadzono w jednym ośrodku w Chinach, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na populacje o innych charakterystykach etnicznych, genetycznych i środowiskowych. Walidacja w różnorodnych grupach pacjentów z różnych regionów geograficznych jest niezbędna przed szerszym wdrożeniem tych wskaźników do praktyki klinicznej.

Po trzecie, autorzy nie badali interakcji między nowymi wskaźnikami a innymi czynnikami ryzyka, takimi jak dyslipidemia czy parametry kontroli glikemii (HbA1c). Nie zbadano również, czy modulacja tych wskaźników poprzez interwencje terapeutyczne (np. leki przeciwzapalne, antykoagulanty, suplementacja albuminą) może poprawić rokowanie pacjentów z LEAD.

Przyszłe badania powinny skupić się na:

• Prospektywnej ocenie dynamiki zmian PIV, PNR i FAR w czasie oraz ich związku z zachorowalnością na LEAD
• Badaniach interwencyjnych oceniających, czy normalizacja tych wskaźników przekłada się na redukcję ryzyka powikłań naczyniowych
• Analizie wieloomicznej (genomika, proteomika, metabolomika) w celu lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych łączących te parametry z patogenezą LEAD
• Opracowaniu zintegrowanych modeli predykcyjnych łączących nowe biomarkery z klasycznymi czynnikami ryzyka

Czy warto monitorować PIV, PNR i FAR u pacjentów z cukrzycą?

To retrospektywne badanie obejmujące ponad 9000 pacjentów z cukrzycą typu 2 dostarcza mocnych dowodów na związek trzech łatwo dostępnych wskaźników – PIV, PNR i FAR – z występowaniem choroby tętnic kończyn dolnych. Wszystkie trzy parametry stanowią niezależne czynniki ryzyka LEAD po uwzględnieniu klasycznych zmiennych klinicznych. Szczególnie silny związek wykazał niski PNR (OR 2,234), co podkreśla rolę zaburzeń w równowadze płytkowo-neutrofilowej w patogenezie powikłań naczyniowych cukrzycy.

Wyniki te sugerują, że rutynowe obliczanie PIV, PNR i FAR na podstawie standardowych badań laboratoryjnych może pomóc w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka, którzy wymagają intensywniejszej obserwacji i wcześniejszej interwencji. Jest to szczególnie istotne u chorych z neuropatią cukrzycową, historią chorób mózgowo-naczyniowych, nadciśnieniem lub nałogiem palenia tytoniu.

Choć konieczne są dalsze prospektywne badania walidacyjne i interwencyjne, obecne wyniki stanowią ważny krok w kierunku bardziej precyzyjnej stratyfikacji ryzyka i personalizacji opieki nad pacjentami z cukrzycą typu 2. Integracja tych biomarkerów z istniejącymi algorytmami diagnostycznymi może przyczynić się do redukcji częstości i ciężkości powikłań naczyniowych kończyn dolnych w tej populacji.