Rheocarna® – nowa nadzieja w leczeniu przewlekłego niedokrwienia kończyn

Czy Rheocarna® to przełom w leczeniu CLTI?

Rheocarna^® – nowa nadzieja dla pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn bez opcji rewaskularyzacyjnych. Skuteczność w leczeniu rozległych owrzodzeń

Przewlekłe niedokrwienie kończyn dolnych zagrażające ich utratą (CLTI – chronic limb-threatening ischemia) stanowi poważne wyzwanie kliniczne, którego częstość wzrasta wraz ze starzeniem się populacji oraz rosnącą liczbą pacjentów z cukrzycą i niewydolnością nerek. CLTI definiowane jest jako obecność choroby tętnic obwodowych (PAD) w połączeniu z bólem spoczynkowym, zgorzelą lub owrzodzeniami kończyny dolnej utrzymującymi się powyżej 2 tygodni. Roczna zapadalność wynosi 50-100 przypadków na 100 000 osób, z około 20% śmiertelnością w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia. CLTI wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością, wyższym ryzykiem amputacji oraz pogorszoną jakością życia, nakładając znaczne obciążenie ekonomiczne na systemy opieki zdrowotnej. Standardowe metody leczenia obejmują terapię przeciwpłytkową lub przeciwzakrzepową oraz rewaskularyzację poprzez dystalny bypass naczyniowy lub leczenie wewnątrznaczyniowe (EVT). Niestety, u znaczącej części pacjentów, zwłaszcza z cukrzycą lub poddawanych hemodializie, tradycyjne metody rewaskularyzacji nie poprawiają krążenia w stopniu wystarczającym do zagojenia ran, co prowadzi do tzw. “no-option CLTI”.

Jak przeprowadzono badanie skuteczności Rheocarna®?

Badacze z Japonii przeprowadzili badanie oceniające skuteczność Rheocarna^® (Kaneka Corporation, Osaka) – nowatorskiego urządzenia do aferezy lipoprotein niskiej gęstości i fibrynogenu jako terapii wspomagającej dla pacjentów z no-option CLTI. Urządzenie to selektywnie usuwa cholesterol LDL i fibrynogen, które przyczyniają się do rozwoju miażdżycy tętnic kończyn dolnych, co prowadzi do zmniejszenia lepkości osocza, poprawy właściwości reologicznych krwi i ostatecznie poprawy krążenia. Dodatkowo Rheocarna^® może poprawiać funkcjonowanie mikrokrążenia poprzez korzystny wpływ na dysfunkcję komórek śródbłonka.

W jednoośrodkowym badaniu retrospektywnym przeanalizowano 41 przypadków (30 mężczyzn, 11 kobiet) z 45 opornymi na leczenie niedokrwiennymi owrzodzeniami stóp leczonych za pomocą Rheocarna^® w okresie od kwietnia 2021 do lipca 2024 roku. Badanie objęło pacjentów z owrzodzeniami stóp spowodowanymi CLTI (utrata tkanki na tle niedokrwienia z powodu miażdżycy), zapaleniem naczyń (niemiażdżycowym zapaleniem) oraz zatorowością kryształami cholesterolu (CCE). Spośród 41 owrzodzeń stóp, 32 (78%) zdiagnozowano jako CLTI, 5 (12,2%) jako CCE i 4 (9,8%) jako zapalenie naczyń. Wszystkie 26 rewaskularyzacji przeprowadzono przy użyciu EVT (25 dla CLTI, 1 dla zapalenia naczyń), nie przeprowadzono żadnego dystalnego bypasu naczyniowego. Ogółem 15 owrzodzeń stóp (36,6%) (7 przypadków CLTI, 5 CCE i 3 zapalenia naczyń) nie miało wskazań do rewaskularyzacji.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci byli oceniani przez wielodyscyplinarny zespół. Pacjenci z podejrzeniem niedokrwiennych owrzodzeń stóp byli badani przez chirurgów plastycznych oceniających ranę oraz przez chirurgów naczyniowych i kardiologów oceniających ukrwienie. Pacjenci z podejrzeniem owrzodzeń stóp na tle zapalenia naczyń byli również oceniani przez reumatologa. CLTI diagnozowano, gdy występowała PAD w połączeniu z bólem spoczynkowym, zgorzelą lub owrzodzeniem kończyny dolnej trwającym >2 tygodnie. Wszystkie owrzodzenia klasyfikowano przy użyciu systemu klasyfikacji WIfI (Wound, Ischemia, and Foot Infection). Ciśnienie perfuzji skóry (SPP) mierzono na grzbietowej i podeszwowej powierzchni stopy w punkcie między podstawami pierwszego i drugiego palca, a średnią wartość wykorzystywano do analizy.

Protokół leczenia obejmował sesje Rheocarna^® trwające 1-2 godziny przy maksymalnej prędkości przepływu 200 ml/min. Zabiegi wykonywano dwa razy w tygodniu (unikając dni następujących po sobie) przez maksymalnie 12 tygodni (24 zabiegi). U pacjentów poddawanych hemodializie zabiegi wykonywano przed hemodializą lub w dni bez hemodializy. Dostęp naczyniowy uzyskiwano przez przetokę u pacjentów hemodializowanych lub przez cewnik lub nakłucie żylne u pozostałych pacjentów. Kryteria wykluczenia obejmowały: nowotwór złośliwy, skłonność do krwawień (takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego lub krwotok śródczaszkowy), zakażone rany, stosowanie inhibitorów ACE, ciężką niedokrwistość, masę ciała <40 kg lub hipofibrynogenemię.

Gdy obraz kliniczny potwierdzał poprawę krążenia (zmniejszenie bólu, ocieplenie stopy, poprawa koloru stopy lub zwiększenie SPP), rozpoczynano podtrzymujące oczyszczanie dla małych ran o stopniu 2 według klasyfikacji WIfI w trakcie leczenia Rheocarna^®. W przypadku dużych ran o stopniu 2 i 3 według klasyfikacji WIfI, wykonywano chirurgiczne zamknięcie rany z wykorzystaniem tkanki stopy z dobrym krążeniem. Po zamknięciu rany kontynuowano leczenie Rheocarna^® do czasu potwierdzenia całkowitego wygojenia rany.

Jakie są wyniki leczenia i co je determinują?

Wyniki oceniano po 12 tygodniach leczenia lub wcześniej, jeśli owrzodzenie zagoiło się przed tym terminem. Jeśli wygojenie nastąpiło w ciągu 12 tygodni, wynik kategoryzowano jako “doskonały”. Jeśli stwierdzono poprawę wielkości rany lub zwiększenie przepływu krwi, wynik klasyfikowano jako “dobry”. Przy braku poprawy wielkości rany lub stanu naczyniowego, wynik określano jako “słaby”. Dodatkowo oceniano stan rany 4 tygodnie po zakończeniu leczenia Rheocarna^®.

Spośród 41 owrzodzeń, wyniki 22 (53,6%) oceniono jako doskonałe, 9 (22%) jako dobre, a 10 (24,4%) jako słabe. W grupie 32 owrzodzeń CLTI, wyniki 16 (50%) oceniono jako doskonałe, 9 (28,1%) jako dobre, a 7 (21,9%) jako słabe. Co istotne, wśród przypadków CLTI z owrzodzeniami sklasyfikowanymi jako W-2 według klasyfikacji WIfI, 14 (82,4%) miało doskonałe lub dobre wyniki, a w przypadku W-3 – 11 (73,3%) miało doskonałe lub dobre wyniki. Wszystkie przypadki CCE miały doskonałe wyniki. Z czterech owrzodzeń na tle zapalenia naczyń, wynik jednego (25%) był doskonały, a trzech (75%) – słaby.

Analiza jednowymiarowa wykazała, że wyższy wiek (p = 0,0278), płeć męska (p = 0,0246) i choroba kolagenowa (p = 0,009) były istotnie związane ze słabymi wynikami (p < 0,05) dla wszystkich pacjentów. U pacjentów z CLTI wyższy wiek (p = 0,0349) i stopień rany według klasyfikacji WIfI (p = 0,0299) były istotnie związane ze słabymi wynikami (p < 0,05).

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wyższy wiek, niższe wyjściowe ciśnienie perfuzji skóry (SPP) oraz owrzodzenia klasyfikowane jako W3 według klasyfikacji WIfI były czynnikami predykcyjnymi gorszych wyników leczenia. Wzrost wieku miał tendencję do związku ze złym rokowaniem (iloraz szans = 0,857; p = 0,0515). Wzrost wyjściowego SPP miał tendencję do związku z dobrym lub doskonałym rokowaniem (iloraz szans = 1,099; p = 0,111). Przypadki ze stopniem W3 miały tendencję do gorszych wyników w porównaniu z tymi ze stopniem W2 (iloraz szans = 0,088; p = 0,0906).

Analiza ROC dla wyjściowego SPP wykazała, że wartość progowa 28,5 mmHg może być użyteczna do przewidywania rokowania po leczeniu Rheocarna^®. Pole pod krzywą ROC wynosiło 0,753 (95% przedział ufności: 0,545-0,962). Przy klasyfikowaniu pacjentów z wyjściowym SPP powyżej tego progu jako mających dobre lub doskonałe rokowanie, czułość wynosiła 0,583, a przy klasyfikowaniu tych poniżej progu jako mających złe rokowanie, swoistość wynosiła 0,833.

Czy Rheocarna® znajdzie miejsce w codziennej praktyce?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Rheocarna^® jawi się jako obiecująca, nieinwazyjna metoda leczenia pacjentów, u których standardowe procedury rewaskularyzacyjne zawodzą. W porównaniu z innymi terapiami wspomagającymi, takimi jak stymulacja rdzenia kręgowego, tętnicowanie żył głębokich czy terapia tlenem hiperbarycznym, Rheocarna^® oferuje mniej inwazyjne podejście, które można stosować nawet w mniejszych ośrodkach klinicznych.

Stymulacja rdzenia kręgowego promuje aktywację szlaków sygnalizacyjnych komórkowych, które powodują uwalnianie cząsteczek rozszerzających naczynia, prowadząc do zmniejszenia oporu naczyniowego i relaksacji mięśni gładkich, co poprawia stan mikrokrążenia obwodowego. Jednak jest to procedura inwazyjna. Tętnicowanie żył głębokich polega na utworzeniu chirurgicznego sztucznego zespolenia między miejscem proksymalnego napływu tętniczego a wstecznym odpływem żylnym, aby dostarczyć perfuzję tkanek do ran kończyn dolnych. Podejście to jest coraz częściej stosowane w leczeniu no-option CLTI, a jego skuteczność została potwierdzona. Jednak metoda ta również wymaga zabiegu chirurgicznego, co stwarza wyzwania związane z doborem pacjentów i dostępnością placówek. Terapia tlenem hiperbarycznym zwiększa zdolność transportu tlenu przez osocze, poprawia funkcję zależnego od tlenu układu peroksydazy leukocytów, stymuluje mobilizację komórek macierzystych progenitorowych i angiogenezę, co prowadzi do zwiększenia przepływu krwi i gojenia ran. Jednak wymaga ona specjalnego, dużego sprzętu i warunków. Ostatnio opracowano terapie regeneracyjne, w tym terapię komórkową i czynniki wzrostu, dla terapeutycznej angiogenezy. Chociaż istnieją wczesne dane z badań bezpieczeństwa i skuteczności, żadne badanie fazy 3 nie wykazało skuteczności tej terapii, co uniemożliwia jej przyjęcie w praktyce klinicznej.

Co ważne, badanie wykazało skuteczność Rheocarna^® w leczeniu dużych owrzodzeń w zaawansowanych stadiach klinicznych, co jest szczególnie istotne, ponieważ większość wcześniejszych badań koncentrowała się na mniejszych owrzodzeniach. Warto podkreślić, że 87,5% owrzodzeń CLTI w tym badaniu (n = 28/32) sklasyfikowano jako stadium 3 lub 4, które wiążą się ze znacznie wyższą częstością występowania dużych amputacji i wydłużonym czasem gojenia ran w porównaniu ze stadiami 1 i 2. Mimo to, 78,1% (n = 25/32) miało doskonałe lub dobre wyniki po 12-tygodniowym leczeniu Rheocarna^®. Cztery tygodnie po leczeniu Rheocarna^®, 24 owrzodzenia (75% CLTI) zagoiły się bez amputacji lub z mniejszymi amputacjami.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą wielkość próby (41 przypadków) oraz fakt, że wszyscy pacjenci z CLTI byli Japończykami, którzy mają wyższą częstość występowania niewydolności nerek i zwapnień naczyń niż inne grupy etniczne. Zamiast wskaźnika kostkowo-ramiennego, który jest złotym standardem oceny stanu naczyniowego, wykorzystano SPP do oceny ukrwienia, ponieważ wskaźnik kostkowo-ramienny nie może być dokładnie zmierzony u pacjentów ze zwapnieniami naczyń, takich jak chorzy na cukrzycę i schyłkową niewydolność nerek. Ponadto nie mierzono wyniku jako wskaźnika gojenia ran, ale pokazano stan rany po 4 tygodniach leczenia Rheocarna^®. Chociaż małe rany niedokrwienne zagoją się bez operacji, jeśli poprawi się ukrwienie, duże rany wymagają jakiegoś rodzaju operacji, w tym amputacji. Bez leczenia Rheocarna^® nie można byłoby zamknąć rany z amputacją, ponieważ tkanka była niedokrwiona.

Podsumowując, badanie to wykazało, że leczenie Rheocarna^® poprawiło gojenie się dużych owrzodzeń w zaawansowanych stadiach klinicznych. Metoda ta stanowi obiecującą, nieinwazyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z no-option CLTI, oferując lepszą alternatywę dla innych terapii wspomagających. Obecne zastosowanie Rheocarna^® jest ograniczone do Japonii, ale powinno zostać włączone do standardowego leczenia klinicznego no-option CLTI na całym świecie. Rheocarna^® ma potencjał do zastosowań klinicznych w ogólnych chorobach niedokrwiennych spowodowanych miażdżycą, takich jak zdarzenia sercowo-naczyniowe czy udary mózgu.

Podsumowanie

Rheocarna® to innowacyjne urządzenie do aferezy lipoprotein i fibrynogenu, które wykazało znaczącą skuteczność w leczeniu pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn bez opcji rewaskularyzacyjnych (no-option CLTI). W przeprowadzonym w Japonii badaniu obejmującym 41 przypadków z 45 opornymi na leczenie owrzodzeniami stóp, 53,6% przypadków uzyskało doskonałe wyniki, a 22% dobre wyniki po 12-tygodniowej terapii. Szczególnie wysoką skuteczność zaobserwowano w grupie pacjentów z CLTI, gdzie 78,1% przypadków osiągnęło doskonałe lub dobre rezultaty. Analiza wykazała, że wyższy wiek, niższe wyjściowe ciśnienie perfuzji skóry oraz owrzodzenia klasyfikowane jako W3 były czynnikami predykcyjnymi gorszych wyników leczenia. Rheocarna® jawi się jako obiecująca, nieinwazyjna metoda terapeutyczna, która może stanowić alternatywę dla bardziej inwazyjnych procedur, takich jak stymulacja rdzenia kręgowego czy tętnicowanie żył głębokich. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki sugerują, że metoda ta powinna zostać włączona do standardowego leczenia no-option CLTI na całym świecie.