Stosunek fibrynogenu do albuminy a ryzyko przemiany krwotocznej po trombolizie

Czy stosunek fibrynogenu do albuminy wskazuje na ryzyko HT?

Stosunek fibrynogenu do albuminy jako niezależny predyktor przemiany krwotocznej po dożylnej trombolizie u pacjentów z udarem niedokrwiennym okazuje się być istotnym markerem prognostycznym. Wyniki badania retrospektywnego przeprowadzonego w latach 2020-2023 na grupie pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (AIS) poddanych trombolizie z zastosowaniem alteplazy (rt-PA) wskazują, że podwyższony wskaźnik FAR (fibrinogen-to-albumin ratio) silnie koreluje z ryzykiem wystąpienia przemiany krwotocznej (HT) – jednego z najpoważniejszych powikłań terapeutycznych.

Jak podkreślają autorzy badania, udar mózgu pozostaje drugą przyczyną zgonów na świecie, przy czym udar niedokrwienny stanowi około 87% wszystkich przypadków. Standardowa terapia obejmuje dożylne podanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) i/lub mechaniczną trombektomię. Jednak przemiana krwotoczna występująca po rekanalizacji naczyń może prowadzić do znacznego pogorszenia rokowania neurologicznego u pacjentów. Częstość występowania HT jest zróżnicowana, a wcześniejsze badania sugerują, że może być związana z wczesnym uszkodzeniem bariery krew-mózg, co dodatkowo nasila uszkodzenia neurologiczne.

Czy wyniki badań potwierdzają prognostyczną rolę FAR?

Badacze zidentyfikowali dwa kluczowe biomarkery wpływające na ryzyko wystąpienia HT. Fibrynogen (FIB) jako białko o podwójnej funkcji – zarówno prozapalne, jak i prokoagulacyjne – może przyczyniać się do uszkodzenia bariery krew-mózg, nasilając neuroinflammację i uszkodzenie neuronów. Podwyższone poziomy fibrynogenu mogą również zwiększać ryzyko udaru i prowadzić do gorszych wyników leczenia. Z kolei albumina (ALB) wykazuje działanie neuroprotekcyjne poprzez właściwości antyoksydacyjne, przeciwapoptotyczne i przeciwzapalne, pomagając utrzymać prawidłową przepuszczalność bariery krew-mózg. Dane z badań wieloośrodkowych wykazały, że hipoalbuminemia jest związana z gorszym rokowaniem u pacjentów z AIS.

W badaniu zastosowano dawkę alteplazy 0,9 mg/kg (maksymalnie 90 mg) podawaną przez 60 minut, przy czym 10% całkowitej dawki podawano w bolusie w ciągu 1 minuty. Głównym punktem końcowym była przemiana krwotoczna (HT) potwierdzona badaniem CT lub MRI. Podtypy HT były klasyfikowane zgodnie z kryteriami European Cooperative Acute Stroke Study II (ECASS II) na dwie kategorie: krwotok śródmiąższowy (PH) i zawał krwotoczny (HI).

W badaniu analizowano dane 569 pacjentów z AIS, z których po zastosowaniu propensity score matching (PSM) wyodrębniono 142 pacjentów do ostatecznej analizy statystycznej (71 w grupie HT i 71 w grupie bez HT). Zastosowanie PSM z szerokością kalipera 0,02 pozwoliło na zrównoważenie potencjalnych czynników zakłócających, takich jak wiek, choroby wieńcowe, początkowy wynik w skali NIHSS, liczba erytrocytów, poziom fibrynogenu i albuminy, symulując warunki quasi-randomizowanego badania klinicznego.

Spośród wszystkich badanych pacjentów, u 78 (13,7%) rozwinęła się HT po trombolizie. Istotne statystycznie różnice między grupami zaobserwowano w następujących zmiennych: wiek, choroba wieńcowa, wynik NIHSS, liczba erytrocytów, poziom fibrynogenu, poziom albuminy oraz wskaźnik FAR. Oznacza to, że przy używaniu FAR jako biomarkera predykcyjnego dla wczesnej HT po trombolizie, należy uwzględnić potencjalne czynniki zakłócające, takie jak wiek, historia choroby wieńcowej i wczesny wynik NIHSS.

Analiza wykazała, że FAR był istotnie statystycznie wyższy w grupie pacjentów z HT w porównaniu do grupy bez HT (OR = 1,40; 95% CI: 1,187-1,645; p<0,001). Na podstawie krzywej ROC określono optymalną wartość progową FAR wynoszącą 0,0918, z czułością 78,9% i swoistością 69,0% (AUC = 0,75; 95% CI: 0,669-0,831; p<0,001). Po uwzględnieniu czynników zakłócających, wysoki FAR (≥0,0918) pozostał niezależnie związany z wystąpieniem HT (OR = 3,453; 95% CI: 1,539-7,743; p=0,003).

Z 71 pacjentów z HT, u 36 zdiagnozowano HI, a u 35 PH. Badanie wykazało, że FAR w grupie HI był znacząco wyższy niż w grupie bez HT (p<0,001), podobnie FAR w grupie PH był podwyższony w porównaniu do grupy bez HT (p<0,002). Pacjentów podzielono na kohorty z wysokim FAR (≥0,0918) i niskim FAR (<0,0918), co pozwoliło na analizę charakterystyk klinicznych i laboratoryjnych między tymi grupami.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw oddziaływania FIB i ALB?

Badacze zidentyfikowali również mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw tej zależności. Zwiększony poziom fibrynogenu przyczynia się do upregulacji cytokin prozapalnych, szczególnie interleukiny-6 (IL-6), która stymuluje nadekspresję fibrynogenu. Jednocześnie zwiększone poziomy FIB i aktywacja enzymów proteolitycznych macierzy zewnątrzkomórkowej, zwłaszcza metaloproteinaz, przyczyniają się do degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej i zakłócają połączenia między komórkami śródbłonka, zwiększając przepuszczalność bariery krew-mózg. Jako kluczowy składnik okołonaczyniowej macierzy zewnątrzkomórkowej, FIB moduluje przepuszczalność komórek śródbłonka naczyń mózgowych.

Z kolei albumina hamuje apoptozę komórek śródbłonka, działa jako silny antyoksydant i ogranicza odpowiedź zapalną poprzez hamowanie adhezji leukocytów w mikrokrążeniu. Ze względu na wysoką masę cząsteczkową zmniejsza również przepuszczalność bariery krew-mózg. Wcześniejsze badania wieloośrodkowe wykazały, że podwyższone poziomy ALB są związane z korzystnym powrotem funkcji neurologicznych, zmniejszoną objętością zawału mózgu i złagodzonym obrzękiem mózgu.

FAR jako biomarker tromboinflamacyjny łączy oba te mechanizmy, przewyższając pojedyncze biomarkery w przewidywaniu HT po trombolizie, ze względu na ich przeciwregulacyjne interakcje biologiczne. Wzrost FAR oznacza albo podwyższony poziom FIB, albo obniżony poziom ALB. Wzajemne oddziaływanie między ALB i FIB może hamować aktywność FIB, zmniejszając akumulację fibryny. Ta kaskada hamowania pośrednio zmniejsza prawdopodobieństwo przekształcenia FIB w fibrynę, tym samym redukując prawdopodobieństwo uwalniania czynników zapalnych i, w konsekwencji, zmniejszając ryzyko uszkodzenia bariery krew-mózg.

Jak wyniki badania mogą wpłynąć na decyzje kliniczne?

Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi pracami, wskazującymi, że podwyższony FAR przed trombolizą jest niezależnie skorelowany z wystąpieniem HT i zwiększa ryzyko tego powikłania. Wyższy FAR oznacza nasilony stan zapalny, prowadzący do uszkodzenia bariery krew-mózg i wyższej częstości występowania HT. Osoby z wyższym FAR wykazują wyższe wskaźniki 90-dniowej śmiertelności i gorsze funkcjonalne powroty do zdrowia.

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne. FAR jako biomarker tromboinflamacyjny może być wykorzystywany do wczesnej identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem HT po trombolizie, co umożliwi wdrożenie dodatkowych środków zapobiegawczych oraz intensywniejsze monitorowanie. Oznaczenie FAR przed trombolizą może wspomóc lekarzy w stratyfikacji ryzyka i podejmowaniu decyzji terapeutycznych, potencjalnie poprawiając wyniki leczenia pacjentów z udarem niedokrwiennym.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma pewne ograniczenia. Jako retrospektywna analiza jednoośrodkowa jest podatne na błędy selekcji i konfirmacji, co mogło wpłynąć na możliwość uogólnienia wyników. FAR wykazuje zmienność czasową, a w badaniu był mierzony tylko jednokrotnie, co mogło wprowadzić niedokładności obserwacyjne. Ponadto analizowano ograniczony zestaw parametrów laboratoryjnych, potencjalnie pomijając inne istotne klinicznie biomarkery. Indywidualne wahania FAR mogą wynikać z czynników środowiskowych i heterogenicznych odpowiedzi fizjologicznych, komplikując standaryzowaną interpretację wyników. Należy również uwzględnić rokowanie neurofunkcjonalne. Aby rozwiązać te ograniczenia, konieczne są dalsze badania prospektywne, które dokładnie ocenią dynamiczne zmiany FAR i jego wartość predykcyjną dla HT.

Podsumowując, FAR jawi się jako wartościowy predyktor przemiany krwotocznej po dożylnej trombolizie u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Podwyższony FAR jest silnie związany ze zwiększonym ryzykiem HT po trombolizie dożylnej. Określenie optymalnego progu FAR na poziomie 0,0918 umożliwia skuteczną stratyfikację ryzyka, co może wpłynąć na decyzje terapeutyczne i zarządzanie pacjentem w kontekście leczenia udaru.

Podsumowanie

W retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w latach 2020-2023 analizowano znaczenie stosunku fibrynogenu do albuminy (FAR) jako predyktora przemiany krwotocznej (HT) po trombolizie u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Badanie objęło 569 pacjentów, z których po zastosowaniu propensity score matching wyodrębniono 142 osoby do szczegółowej analizy. Wykazano, że podwyższony wskaźnik FAR (≥0,0918) jest niezależnie związany z wystąpieniem HT, z czułością 78,9% i swoistością 69,0%. Mechanizm działania opiera się na wzajemnym oddziaływaniu fibrynogenu (działanie prozapalne i prokoagulacyjne) oraz albuminy (działanie neuroprotekcyjne). FAR okazał się być lepszym predyktorem HT niż pojedyncze biomarkery, co może mieć istotne znaczenie w stratyfikacji ryzyka i podejmowaniu decyzji terapeutycznych u pacjentów z udarem niedokrwiennym poddawanych trombolizie.