Terapia LMWH z dydrogesteronem – nowa nadzieja w powikłaniach ciążowych

Dlaczego warto badać terapię łączoną LMWH i dydrogesteronem?

Badanie randomizowane przeprowadzone w Wuhai Maternal and Child Health Hospital oceniło skuteczność terapii łączonej niskocząsteczkowej heparyny (LMWH) i dydrogesteronu u pacjentek z niekorzystnym przebiegiem ciąży. W badaniu wzięło udział 82 kobiety ciężarne z powikłaniami ciążowymi, które zostały losowo przydzielone do grupy kontrolnej (CG) otrzymującej standardową terapię dydrogesteronem oraz grupy obserwacyjnej (OG), której dodatkowo podawano podskórnie LMWH sodium.

Populację badaną stanowiły kobiety z niekorzystnym przebiegiem ciąży i porodu przyjęte do Wuhai Maternal and Child Health Hospital w okresie od kwietnia do grudnia 2024 roku. Pacjentki spełniały kryteria włączenia takie jak: zgodność z kryteriami diagnostycznymi niekorzystnego przebiegu ciąży, brak wcześniejszego leczenia tokolitycznego, prawidłowa funkcja układu krzepnięcia, ciąża pojedyncza oraz prawidłowe wyniki badania nasienia partnera. Z badania wykluczono osoby z poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, mózgowo-naczyniowego, wątroby i nerek, zakażeniami dróg rodnych, poronieniami nawykowymi, ciążą pozamaciczną lub zaśniadem groniastym, ciężkimi zaburzeniami psychicznymi oraz alergią na leki.

Niekorzystny przebieg ciąży i porodu odnosi się do szeregu powikłań występujących podczas ciąży lub porodu. Kobiety ciężarne doświadczające takich komplikacji mogą odczuwać ból fizyczny, cierpienie emocjonalne i presję psychologiczną. Z kolei płód staje w obliczu zagrożeń zdrowotnych, które mogą prowadzić do ograniczenia wzrostu, a w ciężkich przypadkach nawet zagrozić jego życiu. Częste powikłania obejmują poronienie, przedwczesny poród, nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy, wady płodu, niewydolność łożyska i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu (IUGR). Badania wykazały związek między zaburzeniami położniczymi a stanem przedzakrzepowym (PTS) i mechanizmem zakrzepicy w ważnych organach matki lub macicy i łożysku.

Jakie są schematy leczenia u pacjentek z niekorzystnym przebiegiem ciąży?

Grupę kontrolną poddano standardowemu leczeniu obejmującemu odpoczynek w łóżku, ograniczenie aktywności oraz podstawową terapię doustną kwasem foliowym, witaminą E i dydrogesteronem (Duphaston) w dawce początkowej 40 mg/dobę, następnie zmniejszonej do 10 mg dwa razy dziennie. Grupa obserwacyjna otrzymywała dodatkowo podskórne iniekcje LMWH sodium w dawce 5000 U raz dziennie przez tydzień. Leczenie dydrogesteronem kontynuowano do momentu normalizacji wyników testu progesteronu i ustąpienia krwawienia z pochwy.

Dydrogesteron, dzięki strukturze zbliżonej do progesteronu, może naśladować jego działanie i odgrywać kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowej ciąży. W niektórych przypadkach niekorzystnego przebiegu ciąży poziom progesteronu może spadać, co skutkuje zmniejszoną zdolnością do podtrzymania ciąży i problemami takimi jak zagrażające poronienie. Dydrogesteron może częściowo zastąpić funkcję progesteronu, chroniąc zarodek poprzez regulację endometrium i zmniejszenie kurczliwości macicy. LMWH natomiast zapobiega zakrzepicy, stymuluje angiogenezę i zwiększa przepuszczalność naczyń, a także hamuje proliferację mięśni gładkich naczyń, pomagając zwiększyć perfuzję łożyska.

Jakie zmiany w parametrach krzepnięcia odnotowano po terapii?

Analiza wyników wykazała, że po zakończeniu leczenia poziomy estradiolu (E2), progesteronu (P) i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) były znacząco wyższe w grupie otrzymującej terapię łączoną w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,05). Zaobserwowano również istotną poprawę parametrów układu krzepnięcia w grupie OG, co manifestowało się wydłużeniem czasów APTT, TT i PT oraz obniżeniem poziomu fibrynogenu (FIB) w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,05).

W zakresie wskaźników układu fibrynolizy, pacjentki z grupy OG wykazały znacząco niższe poziomy D-dimeru (D-D) oraz wyższe poziomy plazminogenu (PLG) w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,05). Analiza parametrów tromboelastografii (TEG) ujawniła, że pacjentki leczone LMWH miały wyższe wartości R i K oraz niższe wartości MA, Angle i CI, co wskazuje na zmniejszenie tendencji do tworzenia skrzepów i redukcję stanu nadkrzepliwości.

Ciąża jest stanem sprzyjającym zakrzepicy, charakteryzującym się zwiększonym stężeniem czynników krzepnięcia, zmniejszoną fibrynolizą i dysfunkcją śródbłonka. Te fizjologiczne zmiany ulegają nasileniu u pacjentek z niekorzystnym przebiegiem ciąży, prowadząc do zakrzepicy łożyska, niedokrwienia i ograniczenia wzrostu płodu. Badanie wykazało, że terapia LMWH znacząco zmieniła markery krzepnięcia, co odzwierciedlało się w wydłużonych czasach APTT, PT i TT, wskazując na wydłużony czas krzepnięcia i zmniejszoną tendencję zakrzepową.

Czy terapia łączona przekłada się na lepsze wyniki perinatalne?

Skuteczność kliniczna terapii była znacząco wyższa w grupie obserwacyjnej, z całkowitym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie wynoszącym 95,12% w porównaniu z 75,61% w grupie kontrolnej (p<0,05). Co istotne, w grupie otrzymującej LMWH odnotowano również lepsze wyniki neonatalne, z mniejszą liczbą noworodków z wadami wrodzonymi (0% vs 6,45%, p<0,05) i niską masą urodzeniową (7,69% vs 45,16%, p<0,05).

Wyniki badania wskazują, że podskórne podawanie LMWH sodium w połączeniu z dydrogesteronem skutecznie poprawia równowagę hormonalną, redukuje stan nadkrzepliwości i zapobiega poronieniom u pacjentek z niekorzystnym przebiegiem ciąży. Mechanizm działania LMWH obejmuje nie tylko efekt przeciwzakrzepowy, ale również stymulację angiogenezy, zwiększenie przepuszczalności naczyń i hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń, co przyczynia się do poprawy perfuzji łożyska i lepszych wyników perinatalnych.

Zastosowanie LMWH sodium jako uzupełnienia konwencjonalnej terapii dydrogesteronem może stanowić wartościową strategię w zapobieganiu powikłaniom ciążowym związanym z dysfunkcją łożyska. Niemniej jednak, ze względu na ograniczoną wielkość próby, konieczne są dalsze badania wieloośrodkowe w celu potwierdzenia tych korzyści i zbadania długoterminowych wyników matczynych i noworodkowych.

Podsumowanie

Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone na 82 kobietach ciężarnych z powikłaniami wykazało wysoką skuteczność terapii łączonej LMWH sodium i dydrogesteronu. Grupa otrzymująca terapię łączoną osiągnęła znacząco lepsze wyniki w porównaniu z grupą kontrolną leczoną wyłącznie dydrogesteronem. Zaobserwowano poprawę parametrów krzepnięcia, w tym wydłużenie czasów APTT, TT i PT oraz obniżenie poziomu fibrynogenu. Pacjentki leczone LMWH wykazały również korzystniejsze poziomy markerów fibrynolizy. Terapia łączona przełożyła się na lepsze wyniki perinatalne – w grupie badanej nie odnotowano wad wrodzonych, a odsetek noworodków z niską masą urodzeniową był znacząco niższy. Całkowita skuteczność leczenia w grupie otrzymującej LMWH wyniosła 95,12% w porównaniu z 75,61% w grupie kontrolnej. Wyniki sugerują, że połączenie LMWH z dydrogesteronem może stanowić wartościową strategię w zapobieganiu powikłaniom ciążowym, choć konieczne są dalsze badania wieloośrodkowe.