Współczynnik FAR jako kluczowy biomarker w prognostyce raka jelita grubego

Czy FAR odgrywa kluczową rolę w prognostyce CRC?

Współczynnik fibrynogen-albumina (FAR) okazuje się być obiecującym biomarkerem prognostycznym w raku jelita grubego (CRC), który może pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych i przewidywaniu przebiegu choroby. Przeprowadzona meta-analiza obejmująca 10 badań z udziałem 4704 pacjentów dostarcza przekonujących dowodów na to, że podwyższony poziom FAR jest niezależnym czynnikiem prognostycznym związanym z gorszym przeżyciem całkowitym (OS) i krótszym czasem wolnym od progresji choroby (PFS) u pacjentów z CRC.

Rak jelita grubego pozostaje istotnym problemem zdrowotnym na całym świecie, będąc trzecią najczęściej diagnozowaną chorobą nowotworową i drugą przyczyną zgonów związanych z rakiem. Według danych GLOBOCAN, w 2020 roku odnotowano globalnie 1 880 725 nowych przypadków CRC i 615 880 zgonów z powodu tej choroby. Pomimo postępów w wielomodalnym podejściu do leczenia i spersonalizowanej chemioradioterapii, osiągnięcie długoterminowego przeżycia i skuteczne zarządzanie chorobą pozostaje znaczącym wyzwaniem, szczególnie w przypadku przerzutowego CRC. “Istnieje pilna potrzeba identyfikacji nowych markerów prognostycznych, które mogłyby poprawić kliniczne zarządzanie rakiem jelita grubego” – podkreślają autorzy badania.

Rosnące dowody wskazują na kluczową rolę odżywiania i stanu zapalnego w przerzutowaniu i progresji CRC. Różne parametry zapalne, takie jak stosunek płytek krwi do limfocytów, prognostyczny indeks odżywczy, stosunek limfocytów do monocytów, wskaźnik kontroli stanu odżywienia i geriatryczny wskaźnik ryzyka żywieniowego, zostały zidentyfikowane jako markery prognostyczne w CRC. Współczynnik fibrynogen-albumina (FAR) jest nowym biomarkerem zapalnym i odżywczym, który wykazał skuteczność prognostyczną w różnych nowotworach, w tym w raku przełyku, raku wątrobowokomórkowym, mięsaku kościopochodnym, niedrobnokomórkowym raku płuca i raku jajnika. Wcześniejsze badania dotyczące potencjału FAR w przewidywaniu rokowania CRC nie przyniosły jednak spójnych wyników.

Jak udowodniono wartość FAR w badaniach?

W omawianej meta-analizie, przeprowadzonej zgodnie z wytycznymi PRISMA, przeszukano kompleksowo bazy danych PubMed, Web of Science, Cochrane Library i Embase do stycznia 2025 roku. Strategia wyszukiwania obejmowała terminy związane z FAR oraz rakiem jelita grubego, wykorzystując zarówno hasła MeSH, jak i słowa kluczowe. Po zastosowaniu rygorystycznych kryteriów włączenia i wykluczenia, ostatecznie uwzględniono 10 artykułów obejmujących 4704 przypadków. Wszystkie badania pochodziły z Chin i zostały opublikowane w języku angielskim między 2018 a 2024 rokiem. Wielkość próby wahała się od 71 do 1533 pacjentów (mediana: 335). Wartości progowe FAR mieściły się w zakresie od 8,43 do 12, z medianą 10,75.

Jakość włączonych badań została oceniona przy użyciu skali Newcastle–Ottawa Scale (NOS), która obejmuje trzy domeny: selekcję, porównywalność i ocenę wyników. Wyniki NOS wahały się od 7 do 9 punktów, co wskazuje, że wszystkie włączone artykuły były wysokiej jakości. Dziewięć badań miało charakter retrospektywny, a jedno było badaniem prospektywnym. Dziewięć badań obejmowało pacjentów z CRC, podczas gdy jedno koncentrowało się na pacjentach z rakiem odbytnicy.

Analiza wykazała, że podwyższony FAR był znacząco związany z gorszym OS (HR = 1,59, 95% CI = 1,38–1,83, p < 0,001) i PFS (HR = 1,65, 95% CI = 1,44–1,90, p < 0,001) u pacjentów z CRC. Co istotne, wartość prognostyczna FAR utrzymywała się niezależnie od projektu badania, histologii, leczenia, progu FAR, metody określania progu i rodzaju analizy przeżycia. Szczególnie silny związek obserwowano w podgrupach pacjentów z wielkością próby >300 oraz wśród pacjentów z CRC w stadium TNM II-III i IV.

Siedem badań obejmujących 2943 przypadki oceniało rolę FAR w przewidywaniu OS. Z powodu nieistotnej heterogeniczności (I² = 39,7%, p = 0,127) zastosowano model efektów stałych. Analiza podgrup wykazała, że wysoki FAR pozostał istotnym predyktorem złego OS, niezależnie od projektu badania, histologii, leczenia, progu FAR, metody określania progu i rodzaju analizy przeżycia (wszystkie p < 0,05). Ponadto, FAR był silnie związany z gorszym OS w podgrupach z wielkością próby >300 (p < 0,001) oraz wśród pacjentów ze stadium TNM II-III (p < 0,001) i IV (p < 0,001).

Osiem badań obejmujących 3802 pacjentów badało związek między FAR a PFS w CRC. Zastosowano model efektów stałych z powodu nieistotnej heterogeniczności (I² = 0, p = 0,825). Analiza podgrup potwierdziła, że podwyższony FAR był konsekwentnie skorelowany z gorszym PFS, niezależnie od projektu badania, wielkości próby, histologii, leczenia, progu FAR, metody określania progu czy typu analizy przeżycia (wszystkie p < 0,05). Co więcej, analiza podgrup wskazała, że FAR był istotnie skorelowany z gorszym PFS wśród pacjentów ze stadiami II-III, I-IV i IV CRC (p < 0,05).

Dodatkowo, meta-analiza ujawniła, że podwyższony FAR był istotnie związany z wiekiem ≥60 lat (OR = 1,56, 95% CI = 1,31–1,85, p < 0,001), płcią męską (OR = 1,20, 95% CI = 1,01–1,43, p = 0,042) i słabym zróżnicowaniem guza (OR = 1,63, 95% CI = 1,26–2,10, p < 0,001). Nie zaobserwowano jednak znaczącej korelacji między FAR a stadium TNM (OR = 1,45, 95% CI = 0,99–2,11, p = 0,055), wielkością guza (OR = 1,51, 95% CI = 0,75–3,05, p = 0,247), stopniem zaawansowania węzłów chłonnych N (OR = 1,29, 95% CI = 0,87–1,89, p = 0,205), inwazją okołonerwową (OR = 0,92, 95% CI = 0,68–1,24, p = 0,595) czy naczyniową (OR = 1,18, 95% CI = 0,77–1,80, p = 0,449).

Przeprowadzono analizę wrażliwości, aby ocenić stabilność wyników meta-analizy. Analiza wykazała, że związek FAR z OS i PFS pozostał spójny, niezależnie od wykluczenia jakiegokolwiek pojedynczego badania. Te ustalenia potwierdzają wiarygodność i solidność wyników. Do zbadania potencjalnego błędu publikacji wykorzystano wykresy lejkowe oraz testy Begga i Eggera. Nie zaobserwowano istotnego błędu publikacji dla OS (test Begga: p = 0,548; test Eggera: p = 0,589) ani PFS (test Begga: p = 0,536; test Eggera: p = 0,812).

Jakie mechanizmy kryją się za prognostyczną mocą FAR?

Mechanizmy leżące u podstaw wartości prognostycznej FAR w CRC nie są w pełni poznane, ale można je analizować z dwóch perspektyw. Po pierwsze, fibrynogen, kluczowy składnik układu krzepnięcia, odgrywa znaczącą rolę w ogólnoustrojowym stanie zapalnym. Jako glikoproteina ostrej fazy, fibrynogen przyczynia się do inwazji i progresji guza poprzez regulację krzepnięcia, funkcji immunologicznych i stanu zapalnego. “Gdy fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę z pomocą trombiny, tworzy barierę ochronną otaczającą komórki nowotworowe, promując ich przeżycie i odgrywając kluczową rolę w rozwoju guza” – wyjaśniają badacze.

Po drugie, albumina w surowicy służy jako marker zarówno stanu odżywienia, jak i immunologicznego, przy czym niższe poziomy wskazują na złe odżywienie i osłabioną odporność. Hipoproteinemia wiąże się z uwalnianiem cytokin zapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa, które są związane z gorszym rokowaniem. Ponadto, hipoalbuminemia jest związana z upośledzeniem funkcji immunologicznych z powodu aktywacji makrofagów. IL-6 dodatkowo pogarsza ten stan, stymulując wątrobę do produkcji białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne, zwiększając zapotrzebowanie na aminokwasy i wyczerpując poziomy albuminy.

Czy FAR może stać się celem interwencji klinicznych?

Czy wysokie wartości FAR mogą być modyfikowalne poprzez interwencje kliniczne? Jest to pytanie, które wymaga dalszych badań, ale warto zauważyć, że wysoka wartość FAR wiąże się z niskimi poziomami albuminy. Ogólnie, u pacjentów z rakiem, poziomy albuminy mają tendencję do znacznego spadku w środkowych i późnych stadiach choroby, prowadząc do hipoalbuminemii, która jest wskaźnikiem niedożywienia. Niedożywienie u pacjentów z rakiem wynika z różnych czynników, w tym stanu zapalnego, zaburzenia równowagi między procesami anabolicznymi i katabolicznymi, niepożądanych skutków leczenia przeciwnowotworowego, zmniejszonego spożycia pokarmów i zaburzeń hormonalnych.

Zmniejszone poziomy albuminy mogą upośledzać funkcję immunologiczną, prowadząc do słabszej odpowiedzi na komórki nowotworowe i promując wzrost guza. Dodatkowo, przedoperacyjne niedożywienie jest powszechnym problemem u pacjentów z CRC i znacząco wpływa na ich pooperacyjne zdrowienie i wyniki. Dlatego poprawa stanu odżywienia pacjentów z rakiem podczas leczenia przeciwnowotworowego jest niezbędna dla poprawy ich rokowania i ogólnego samopoczucia.

Jak wyniki innych badań wspierają rolę FAR?

Niedawne meta-analizy podkreśliły wartość prognostyczną FAR w przewidywaniu rokowania różnych nowotworów. Na przykład, Zhang i współpracownicy przeprowadzili meta-analizę 5088 przypadków, stwierdzając, że podwyższony FAR był wyraźnie związany z gorszym OS i gorszym przeżyciem wolnym od choroby (DFS) w nowotworach złośliwych. Podobnie, Sun i współpracownicy w meta-analizie 7282 przypadków wykazali, że wysoki FAR przewidywał niekorzystne wyniki, w tym OS, DFS i PFS. Dodatkowo, Li i współpracownicy w meta-analizie 19 artykułów, znaleźli silny związek między wyższym FAR a gorszym rokowaniem w raku. Nasze ustalenia dotyczące wartości prognostycznej FAR w CRC są zgodne z tymi obserwowanymi w innych nowotworach.

Jakie są implikacje kliniczne tych ustaleń? FAR może służyć jako cenny, łatwo dostępny i stosunkowo tani biomarker prognostyczny w praktyce onkologicznej. Włączenie oceny FAR do rutynowej diagnostyki i planowania leczenia CRC może pomóc w identyfikacji pacjentów z gorszym rokowaniem, co umożliwi wcześniejsze interwencje, szczególnie w kontekście poprawy stanu odżywienia i zarządzania stanem zapalnym.

Jakie wyzwania stoją na drodze do wdrożenia FAR?

Badanie ma jednak pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Po pierwsze, wszystkie uwzględnione badania zostały przeprowadzone w Chinach, co wymaga walidacji wartości prognostycznej FAR w przypadkach CRC w innych krajach. Chociaż podczas wyboru artykułów nie zaobserwowano ograniczeń geograficznych i włączono tylko badania opublikowane w języku angielskim, to geograficzne ograniczenie może wpływać na możliwość uogólnienia wyników. Po drugie, próg FAR był niespójny w analizowanych artykułach, co potencjalnie może wprowadzać błąd selekcji. Po trzecie, większość uwzględnionych badań miała charakter retrospektywny, co mogło przyczynić się do heterogeniczności wyników. “Aby rozwiązać te ograniczenia, potrzebne są zakrojone na szeroką skalę, wieloregionalne badania prospektywne w celu walidacji naszych ustaleń” – zaznaczają autorzy.

Mimo tych ograniczeń, wyniki meta-analizy są obiecujące i sugerują, że FAR może być cennym narzędziem w arsenale biomarkerów prognostycznych dla pacjentów z CRC. Włączenie tego prostego wskaźnika do rutynowej oceny klinicznej może pomóc w stratyfikacji ryzyka i personalizacji strategii leczenia. Czy FAR stanie się standardowym elementem oceny pacjentów z rakiem jelita grubego? Odpowiedź na to pytanie zależy od wyników przyszłych badań prospektywnych, które będą analizować jego wartość prognostyczną w różnych populacjach i ustawieniach klinicznych.

Podsumowując, podwyższony FAR jest znacząco związany z gorszym OS i PFS u pacjentów z CRC. Dodatkowo, wyższy FAR jest silnie powiązany ze starszym wiekiem i słabym zróżnicowaniem guza w CRC. Te ustalenia podkreślają potencjalną wartość FAR jako biomarkera prognostycznego w klinicznym zarządzaniu rakiem jelita grubego.

Podsumowanie

Meta-analiza obejmująca 10 badań z udziałem 4704 pacjentów dostarcza przekonujących dowodów na prognostyczną wartość współczynnika fibrynogen-albumina (FAR) w raku jelita grubego. Badania wykazały, że podwyższony poziom FAR jest związany z gorszym przeżyciem całkowitym i krótszym czasem wolnym od progresji choroby. Mechanizm działania FAR opiera się na roli fibrynogenu w procesach zapalnych i tworzeniu bariery ochronnej wokół komórek nowotworowych oraz albuminy jako markera stanu odżywienia i funkcji immunologicznych. Wartość prognostyczna FAR utrzymywała się niezależnie od różnych czynników klinicznych, szczególnie silnie w grupach pacjentów powyżej 300 osób oraz w stadiach II-IV choroby. Pomimo pewnych ograniczeń badań, głównie ich pochodzenia z Chin, FAR jawi się jako obiecujący, łatwo dostępny i ekonomiczny biomarker, który może wspomóc podejmowanie decyzji terapeutycznych w praktyce klinicznej.